预防过度刺激综合征，全胚冷冻还是GnRH-a诱发排卵

李嘉，刘平

（北京大学第三医院，北京 100191）

一、概述

卵巢过度刺激综合征（Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是发生于促排卵后黄体阶段或妊娠早期的医源性并发症。其主要特点为卵巢体积显著增大，血管通透性增加使大量血管内液体进入腹腔、胸腔、心包腔和组织间隙，继而出现腹水、胸腔积液甚至心包积液，因血液浓缩可出现少尿甚至无尿、水电解质紊乱、凝血功能障碍、血栓形成、多器官功能受损甚至衰竭。OHSS 是典型的医源性疾病，其发生发展取决于促排卵后多个卵泡暴露于外源的和／或内源的绒毛膜促性腺激素（HCG）。疾病特点为一过性，但严重时可致命。预防和及时有效地专业化治疗对防止OHSS病情恶化，或更严重的并发症发生至关重要。

二、预防OHSS的方法评价

1.发病机制：患者在经过促性腺激素（Gn）超排卵后，多个卵泡同时发育，分泌大量雌激素，血液中肾素原及白细胞介素水平相应升高，加之取卵前注射HCG，促进卵泡壁颗粒细胞大量产生血管内皮生长因子（VEGF），使血管生成及毛细血管通透性增加，体液转移，从而导致过度刺激症状的发生。如果在胚胎移植后成功着床，胚胎绒毛产生的HCG将持续起到刺激VEGF分泌的作用，持续性的血管通透，血液中液体漏出，这一病理生理过程持续并加重。

2.预防措施的评价：预防和早期识别OHSS非常重要。针对发病机制及疾病的不同阶段，可以有以下预防措施：（1）对于高危患者采用拮抗剂＋低剂量Gn方案；（2）已进入促排卵周期的患者，如有卵泡发育过多趋势，可取消周期，或减少取卵前HCG注射的剂量，采用GnRH-a诱发排卵（trigger）或取卵后继续应用拮抗剂；（3）取卵后的患者，可予白蛋白等胶体溶液静脉点滴扩容；使用多巴胺激动剂；避免HCG 黄体支持；或是行全胚胎冷冻；（4）已经发生过度刺激的患者，可给予期待治疗、支持治疗，白蛋白等胶体溶液静脉点滴扩容，纠正低蛋白血症，腹腔或胸腔穿刺术行腹水或胸水引流以缓解症状，改善肾脏等重要内脏血液灌注状态，以及抗凝等治疗。

因此，OHSS的预防可分为一级预防和二级预防，一级预防为促排卵前的预防，主要在于选取个体化促排卵方案，比如应用拮抗剂方案，减少FSH 的剂量和时间或采取微刺激方案等；二级预防为促排卵后的预防，可选择降低HCG 剂量诱发排卵（HCG 2 500～3 000IU），或应用多巴胺受体激动剂，如卡麦角林；或者选择拮抗剂方案和GnRH-a诱发排卵诱导卵泡最终成熟；选择单胚胎移植以降低多胎风险或者全胚胎冻存。

三、GnRH-a Trigger的应用

文献报道在OHSS发生率方面，GnRH 拮抗剂方案比激动剂降调方案重度OHSS 相对危险度下降57%［1］，因OHSS 导 致 住 院 治 疗 的 风 险 下 降54%［2］。研究表明，GnRH 拮抗剂方案可获得与激动剂方案相似的活产率，并降低患者的治疗负担［3-4］，而且在有OHSS高风险时，可选择GnRH-a进行诱发排卵［5］。

GnRH-a可以用来Trigger是由于GnRH-a在非降调周期使用有“一过性升高”（“flare-up”）的作用；在拮抗剂周期中，GnRH-a从垂体的GnRH 受体上，替换掉GnRH 拮抗剂，诱发了“flare-up”的FSH 和LH 峰，模拟自然周期排卵前LH 峰促成的卵泡和卵母细胞最终成熟和排卵［6-7］。但此种方法不适用于GnRH-a降调节方案。且GnRH-a trigger后的LH 峰值持续时间比自然LH 峰短。

拮抗剂方案单用GnRH-a trigger有快速不可逆的溶黄体作用，移植日E2水平明显下降，严重影响黄体功能，如果不采用强化的黄体支持（E2＋P），将导致妊娠率降低（大约降低6%）、流产率高（大约升高79%）［8］。也有研究认为，加强黄体支持，可明显改善拮抗剂方案的妊娠结局，获得与激动剂降调节方案相似的持续妊娠率和活产率［9-10］。

使用GnRH-a trigger后，因其“溶黄体”作用，造成黄体功能缺陷，影响新鲜周期移植成功率。近年来的研究发现，在使用GnRH-a trigger后给予改良黄体支持方案，改善移植周期结局。改良黄体支持方案一：使用GnRH-a trigger，但在取卵当日（取卵后）追加1 500IU HCG 刺激黄体，再给予标准剂量的黄体酮进行黄体支持［11］。方案二：诱发排卵＋强化黄体支持，GnRH-a诱发排卵加上加强的雌孕激素黄体支持，更依赖外源性甾体激素的支持。方案三：双重诱发排卵，即GnRH-a另加一个低剂量的HCG（1 500～2 000IU）诱发排卵，联合常规的黄体支持［12-13］。

Humaidan等［14］进行了前瞻性随机试验，将305例行GnRH 拮抗剂方案的患者随机分为：10 000IU HCG 诱发排卵组及0.5mg GnRH-a（布舍瑞林，buserelin）诱发排卵＋1 500IU HCG 取卵日黄体补救组，结果：获卵数、卵成熟、2PN 数、优胚率两组无显著性差异。可见GnRH-a诱发排卵取卵日添加1 500IU HCG，能获得与HCG 诱发排卵相似的效果，甚至MⅡ卵母细胞数和2PN 数有升高趋势。HCG 诱发排卵组OHSS 发生率为2%，GnRH-a诱发排卵组无1人发生OHSS。

考虑到GnRH-a诱发排卵后补充HCG 改良的黄体支持可能增加发生OHSS 的风险，Humaidan等［15］在2013年的一项多中心研究中设置两个随机对照组，一组为GnRH-a＋取卵后1 500IU HCG；另一组为5 000IU HCG。选择OHSS 高危（诱发排卵日≥11mm 卵泡15～25个）及OHSS低危（诱发排卵日≥11mm 卵泡≤14个）的患者分别随机入组。结论是对于OHSS高危和低危患者，妊娠结局没有显著差异；在OHSS发生率上，高危组GnRH-a诱发排卵的发生率为0%，HCG 诱发排卵组为3.4%；低危组GnRH-a 诱发排卵的发生率为1.6%，HCG 诱发排卵组为0%，且GnRH-a诱发排卵组发生OHSS 的均为新鲜移植后的晚发型OHSS。可见GnRH-a诱发排卵＋HCG 1 500IU强化黄体支持不会增加OHSS 高危患者的OHSS风险，与HCG 诱发排卵能获得相似的妊娠结局。

GnRH 拮抗剂方案＋激动剂诱发排卵可成为OHSS高危患者高安全性方案，显著降低或消除OHSS，保证大多数患者能够进行新鲜周期移植。为建立一个“OHSS零发生”的生殖中心打下基础。

对所有拮抗剂方案患者都可试行GnRH-a诱发排卵。OHSS高危患者（15～25个卵泡），可以选择新鲜移植和改良的黄体支持（雌激素＋加强黄体支持）；OHSS极高危患者（＞25个卵泡）选择全胚冷冻，之后人工周期解冻移植［16-17］。目前大多数中心选择全胚冻存，随后人工周期解冻移植，可获得很好的结局。

四、全胚冷冻的优势

全胚冷冻存在一定优势，越来越成为一个广泛的选择。有研究将OHSS高危患者的新鲜移植以及全胚冻存后解冻移植的临床妊娠率和分娩率比较，结果存在显著差异，冻融胚胎移植（FET）组的临床妊娠率和分娩率均高于新鲜周期组［18］，认为全胚冷冻不仅可减轻高反应患者OHSS程度，并获得更高的妊娠率。另有文献报道选择性全胚胎冷冻可减少不良分娩结局。该研究表明，OHSS高风险且E2峰值高（＞12 627pmol／L）的患者，如选择全胚胎冷冻可减少小于胎龄儿及子痫前期发生。冷冻胚胎移植的优点在于：减少OHSS发生率和严重程度；降低OHSS患者子痫前期发病率及低于胎龄儿出生率；避免孕酮（P）值升高对胚胎着床的负面影响；避免由于控制性卵巢刺激（COS）导致的子宫内膜容受性下降时移植胚胎；冻存胚胎解冻移植有更好的临床妊娠率。此外，Wennerholm 等［19］的大样本［FET周期（n＝6 647）vs.新 鲜IVF／ICSI 周 期（n＝42 242）］回顾性队列研究的结果显示：FET 周期早产、小于胎龄儿、低体重儿的发生率显著低于新鲜周期；但是大于胎龄儿、巨大儿、新生儿死亡的发生率显著高于新鲜周期。

选择性全胚冷冻的指征包括以下几种：（1）OHSS高危：全胚冷冻可避免或减少中、重度OHSS的发生，特别是晚发型OHSS 的发生。（2）卵泡期P值升高：因其影响内膜容受性，故建议全胚冷冻。（3）新鲜周期发现子宫内膜薄、息肉较大、宫腔积液、粘膜下肌瘤、子宫内膜炎及输卵管积水等，因其均为影响移植成功率的因素，故建议全胚冷冻后先对上述疾病行手术处理后择期解冻移植。除此之外，还有以下的情况可考虑全胚冷冻：（1）取卵后发热、腹泻或其他突发疾病，因潜在对胚胎的影响以及移植后疾病合并妊娠将对疾病的处理产生影响时，可考虑全胚冷冻，待疾病治愈后择期解冻移植。（2）因染色体异常需行胚胎植入前遗传学诊断（PGD）的患者，因胚胎须经筛选诊断，导致时间上必将错过新鲜周期移植，故需将筛选好的囊胚冷冻后择期解冻移植。（3）黄体期促排卵的患者胚胎形成与内膜发育不同步，故必须全胚冷冻。（4）宫外孕高危患者：解冻囊胚移植宫外孕发生率低。（5）微刺激方案内膜薄或卵泡期过短者。

五、小结

对Gn促排卵周期OHSS的处理，预防重于治疗。对高危人群，应用拮抗剂方案和GnRH-a诱导排卵可以有效降低OHSS 发生；拮抗剂方案GnRH-a诱导排卵后小剂量HCG 补充，有助于改善妊娠结局；全胚冻存是预防晚发型OHSS的最有效措施，解冻周期移植不仅有满意的临床妊娠率，且有更好的产科安全性；对OHSS高危人群推荐选择性全胚冻存和解冻移植方案。

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