芳香化酶抑制剂在男性不育治疗中的应用

李宏军

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科，北京 100730）

据欧洲泌尿外科学会（EAU）关于男性不育指南的论述，在不育症的病因分析中，男性因素造成的不育约占一半，且高达30%～40%的男性不育症通过常规的临床与实验室检查无法明确具体病因，被归类为特发性男性不育［1］。男性不育症的治疗方法多样，经验性的药物治疗（EMT）可以改善精液参数并提高生育潜能［2］，但无论是药物或手术治疗，还是辅助生殖技术，大多均缺乏严格的循证医学依据，多属于经验性治疗范畴，并存在广泛争议，尤其是针对特发性男性不育的EMT［3］。因此，探索有效的符合科学理念的治疗方法十分重要。近年来，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor）在治疗特发性男性不育症中表现出较好的疗效与安全性，有望成为有效治疗药物之一，本文就该领域的最新进展做一综述。

一、芳香化酶抑制剂的作用机制

正常的精子发生受到下丘脑-垂体-睾丸轴分泌的激素调节。下丘脑脉冲式释放促性腺激素释放激素（GnRH），GnRH 刺激垂体释放卵泡刺激素（FSH）及黄体生成素（LH），FSH 及LH 作用于睾丸促进睾酮（T）分泌并启动精子发生。精子发生的维持则依赖于睾丸内高浓度的T 和FSH 对睾丸支持细胞（Sertoli细胞）及间质细胞（Leydig细胞）的刺激作用，故FSH、LH 和T 均可作为评价睾丸生精功能的重要参数。

为了维持良好的生精功能，血清雌二醇（E2）与T 水平应该维持在一定的范围内。过高的血清E2对下丘脑-垂体轴有较强的负反馈抑制作用，可抑制FSH 和LH 的产生与释放，阻碍精子发生。Pavlovich 等［4］提出T／E2（T：ng／dl；E2：pg／ml）的正常均值为14.5，10为正常值下限。一些严重生精障碍的男性不育患者通常存在较强的芳香化酶活性，表现为血清T 水平相对低下和雌激素水平增高［5］。Cavallini等［6］研究也发现，在非梗阻性无精子症（NOA）及冷冻保存精子的患者中普遍表现为T／E2降低，T／E2＜10的比例约30%，严重者T／E2低至6.9。因此，对于特发性男性不育症，经验性使用抗雌激素药物已成为常用的治疗方式之一，如雌激素受体调节剂他莫昔芬和克罗米芬可提高睾丸内的T水平，刺激FSH 的分泌，并促进精子发生，但该类药物的疗效存在争议，因其同时也会升高雌激素水平而不利于精子生成［5，7］。

芳香化酶属于细胞色素P450 酶类，是雌激素合成过程中的关键酶［8］，广泛分布于卵巢、睾丸、脂肪组织、乳腺、肝脏和脑，主要作用为催化组织器官内的T 和雄烯二醇分别转化为E2和雌酮。Hammoud 等［9］研 究 表 明，编 码 芳 香 化 酶 的 基 因CYP19A1中多重重复序列TTTAn会增强芳香化酶的活性，可能是导致男性不育的原因之一。但由于与芳香化酶活性过高相关的啮齿动物生精障碍模型尚未建立，阻碍了对其发病机制与治疗的相关研究。

男性体内雌激素主要来源于芳香化酶催化T转化成的E2，因此芳香化酶抑制剂可有效降低男性体内E2水平，对提高FSH 和T 水平乃至增强生精功能具有正性作用，尤其适用于T 和T／E2均较低的男性不育患者的药物治疗［5］。长周期、大样本的随机对照研究有助于确立芳香化酶抑制剂在男性不育治疗中的地位。

二、芳香化酶抑制剂的常用制剂

目前临床使用的芳香化酶抑制剂主要有睾内酯（testolactone）、阿 那 曲 唑（anastrozole）与 来 曲 唑（letrozole），来曲唑因其明显的疗效与较好的安全性获得广泛关注，研究报道较多。

睾内酯是一种内源性甾体芳香化酶抑制剂，通过竞争性不可逆地与芳香化酶结合，能有效抑制雄激素转化为雌激素。早期曾有随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究用于治疗特发性少精子症，2g／d治疗8个月，但疗效不甚满意［10］。阿那曲唑是第三代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，与睾内酯相比，阿那曲唑对改善精液参数及T／E2的疗效相对较好，推荐剂量为1 mg／d［5］。来曲唑是一种非甾体类强效选择性第三代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，在男性不育症治疗中有一些应用研究，推荐剂量为2.5mg／d［5］。

三、芳香化酶抑制剂的疗效

1.初步研究：2008年研究发现，每周口服来曲唑2.5mg，可有效降低过度肥胖的孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）患者的E2水平，使总T 及游离T 恢复到正常范围，并在6个月的治疗过程中维持这一水平［11］，提示来曲唑可以改善生殖内分泌激素水平。2009年，Patry等［12］首次报告采用来曲唑治疗1例31岁的特发性NOA 患者（睾丸体积与射精量均正常，T 水平为14nmol／L，LH 和FSH 分别为3U／L和2U／L，睾丸活检确诊为生精功能障碍），在连续服用来曲唑（2.5 mg／d）1 个月后，复查血清T 水平升高至28nmol／L，LH 和FSH也逐渐增高，4个月后双侧睾丸活检证实均存在活跃的精子发生。2013年，国内报道来曲唑治疗1例28岁睾丸发育不良且经睾丸活检证实为NOA 的患者，经来曲唑2.5 mg／d 连续服用3 个月后复查，FSH 从29.38U／L 升至49.15U／L，T／E2显著增高，精子浓度达到20.92×109／L，前向运动精子率3.87%，是首例NOA 伴FSH 升高患者应用芳香化酶抑制剂后恢复生精功能的报告［13］。Kyrou等［14］报道了2例NOA 患者（睾丸活检未见精子）在使用芳香化酶抑制剂治疗后精液内出现精子。

2.非对照研究：2011 年，Saylam 等［15］首次 尝试用来曲唑治疗低T／E2的特发性男性不育症27例，其中NOA 17 例、特发性少弱畸形精子症（iOAT）10例，所有患者均接受6个月以上的来曲唑2.5mg／d治疗，治疗后的射精量、精子浓度与运动精子总数（TMSC）明显增加，血清T 和T／E2显著增高，E2水平显著下降，2例iOAT 患者成功使配偶受孕。随后，Cavallini等［6］给予4例特发性NOA患者来曲唑2.5mg／d，经过3个月的治疗，患者精子浓度达（0.04～0.09）×109／L，（a＋b）级运动精子率升至6.2%～12.6%；FSH、LH 和T 逐月升高，而E2在治疗开始后的第1个月内即明显下降，T／E2均值由治疗前的7.7升至550，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。Mehta等［16］在显微手术取精前，给10例14～22岁的先天性曲细精管发育不全综合征（Klinefelter综合征）患者使用T 替代和芳香化酶抑制剂治疗1～5年，7例（70%）患者取精获得成功，认为给青春期Klinefelter综合征患者使用该类药物不会抑制精子发生。

3.对照研究：上述研究因由于没有设置对照组而受到争议。一项多中心随机对照双盲预试验中，试验组22例无精子症或隐匿精子症患者接受来曲唑2.5mg／d治疗，连用6个月，对照组24例同时服用安慰剂（淀粉）100 mg／d。结果显示试验组在治疗开始后第3个月和第6个月的精子浓度、精子活力、FSH、LH 和T 等指标显著上升，而E2水平显著下降［17］。治疗结束后试验组患者精液中全部检出精子，而对照组患者精液中仍无精子检出，提示T／E2是影响来曲唑增加精子浓度的首要因素［17］。

Gregoriou等［18］的一项前瞻性非随机研究中，比较来曲唑2.5 mg／d与阿那曲唑1 mg／d两种治疗方案改善男性不育患者激素水平与精液参数的效果。29例T／E2低、FSH 在正常值范围的iOAT 患者，被分为A 组：15例患者口服来曲唑2.5mg／d；B组：14例口服阿那曲唑1mg／d。均连服6个月，治疗结束后两组患者的血清T 均显著升高，E2显著下降，T／E2显著升高，功能性精子总数（TFSF；TFSF＝精子浓度运动精子率×正常形态精子百分率）显著改善，但两组间无显著性差异（P＞0.05），认为来曲唑与阿那曲唑在恢复生精功能方面的疗效相当。对于促性腺激素水平正常的127例iOAT 患者，在接受他莫西芬治疗后绝大多数存在T／E2显著降低，Cakan等［7］将阿那曲唑加入到联合药物治疗中，经过半年治疗，T／E2比值恢复到正常范围，并显著改善了精子浓度和精子活力。

四、芳香化酶抑制剂治疗男性不育的使用方法

1.适应证：理论上讲，芳香化酶抑制剂治疗适用于体内芳香化酶活性过高者，但在临床上治疗男性不育选择药物主要依据精液质量分析、内分泌实验诊断和体格检查结果，一般选择的适应证包括：（1）iOAT 和 非 梗 阻 性 无 精 子 症 患 者［6，12-13，15，17-18］；（2）E2水 平 增 高、T 水 平 低 下、低T／E2比 值者［4，6-7，12-13，15，17-18］；（3）体 重 指 数（BMI）异 常 的 肥 胖且不育男性［11，19］。

2.药物剂量和疗程：来曲唑的推荐药物剂量为2.5mg／d，连续服用，但可以根据患者的病情及合并用药情况进行适当地增减。根据精子生成周期，多数学者将疗程确定为2～3个月，如果获得了预期的治疗效果，则可以继续治疗；反之则建议根据精液质量复查结果来调整治疗药物或重新选择治疗方案。如果合理治疗＞6个月仍然无效，则需选择进一步的治疗措施，EMT 一般不应该超过6个月［20］。

3.其他相关问题：药物治疗目前尚属于经验性治疗，疗效难以确定，不同的研究结果彼此间差异较大［3］。为了证实芳香化酶抑制剂的疗效，需要开展进一步的随机对照试验。由于男性不育具有多病因、多因素的特点，而精子发生、成熟和获能具有多个环节，单一用药往往难以达到理想效果，循证医学的初步经验亦提示单独使用药物的治疗效果不佳，而合理选择药物组合的综合治疗，多选择3～4种药物联合应用［20-21］，芳香化酶抑制剂可以作为这种联合治疗的选择之一。

五、芳香化酶抑制剂的安全性

目前观察到的芳香化酶抑制剂的不良反应发生率较低，且耐受性良好，尚未有严重不良反应的报道，证明芳香化酶抑制剂短期治疗男性不育症是安全可行的。Saylam 等［15］的研究中仅有2例轻微头痛，Gregoriou等［18］的研究中小于10%的患者出现一过性肝谷草转氨酶与谷丙转氨酶升高，Cavallini等［17］的研究中有5 例性欲减退伴脱发，1例性欲减退和2 例皮疹，程度均较轻微，均不需要中止治疗。

芳香化酶抑制剂的安全性总体良好，药物的不良反应罕见［5］，但目前尚缺乏男性长期使用的安全性数据。临床前研究证实，来曲唑对全身系统与器官没有潜在性毒性［22］。性别、年龄及肝肾功能与来曲唑的药物不良反应没有明确的相关性，故一般患者、老年患者及肝肾功能不全的患者无需调整药物剂量。

六、小结

特发性男性不育症患者常伴有体内芳香化酶活性过高，表现为T／E2降低和生精功能障碍。初步的临床试验结果表明，对体内E2过高、T 和T／E2降低的特发性男性不育症患者，给予芳香化酶抑制剂连续治疗，可以提高T 水平并抑制E2生成，促进生精功能。芳香化酶抑制剂不仅可以改善精液参数，提高少精子症患者配偶的自然受孕率，还可以使无精子症患者精液中重新出现精子，因此将其用于治疗特发性男性不育症是目前认为安全、有效的选择。

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