非甾体类抗炎药相关性急性肾损伤

覃 园 综述 陈国纯 刘伏友 审校

·肾脏病临床·

非甾体类抗炎药相关性急性肾损伤

覃 园 综述 陈国纯 刘伏友 审校

非甾体类抗炎药(NSAIDs)相关性急性肾损伤(AKI)临床表现多样，诊治困难，易被漏诊或误诊。随着NSAIDs相关性AKI的发病率逐年升高，临床医师需要重新了解NSAIDs相关性AKI的发生发展机制，从而更深刻地认识其临床诊治特点。本文总结近年来有关NSAIDs相关性AKI的资料，探讨其流行病学、发病机制、临床表现、诊治、预后及预防。

非甾体类抗炎药急性肾损伤前列腺素环氧合酶

非甾体类抗炎药(NSAIDs)是目前世界上使用最广泛的药物之一，一般认为NSAIDs有很好的临床治疗风险-效益比［1］。但近年研究发现，在老年患者或合并血容量不足、慢性肾脏病(CKD)、低蛋白血症及联合用药的患者，NSAIDs可通过不同机制诱发多种类型的肾脏损伤，如血流动力学紊乱介导的急性肾损伤(AKI)，急性间质性肾炎(AIN)伴肾病综合征(NS)或肾乳头坏死，电解质及酸碱平衡紊乱等［2］。NSAIDs相关性AKI起病隐匿，临床表现不典型，随着NSAIDs广泛使用，其肾毒性已成为尚未引起足够重视的临床问题。

流行病学

NSAIDs为非处方药，普遍认为其安全性好，据估计，每天有超过3千万人在使用NSAIDs［3］，但有研究表明，即使治疗剂量的NSAIDs也能引起肾功能损害［4］。在美国，使用NSAIDs的患者有1%～5% (超过200万患者)出现肾脏不良反应［2］。双氯芬酸及布洛芬用量最多(两者约占全球NSAIDs用量的40%)［3］，其中对乙酰氨基酚最易使用过量［5］。

肾毒性药物为AKI的独立危险因素，在所有的急性与慢性肾损伤中，肾毒性物质诱导者占50%，肾毒性通常与缺血性AKI同时发生，其发病率占住院患者的2%～5%，占重症监护室(ICU)患者的10%～15%［5］。使用NSAIDs的患者AKI的发病率较未使用者高3倍多［6］。NSAIDs相关性AKI占所有AKI的7%，占药物相关性AKI的35%［7］。NSAIDs中吲哚美辛最易诱发AKI，塞来昔布的肾毒性比吲哚美辛、布洛芬及罗非昔布小，阿司匹林则被认为最安全［8，9］。AIN是药物毒性相关性AKI的主要表现，且占不明原因AKI的15%［4］。非诺洛芬诱发的AIN占所有NSAIDs相关性AIN的50%［8］。值得注意的是，NSAIDs相关性肾损害的发病率随着年龄的变化而改变，儿童的发病率最低;健康成年人的发病率不足1%，但随着年龄的增长而增加;老年人的发病率较高，＞65岁的患者，在初次使用NSAIDs的45d内AKI的发病率为0.5%［7，9］。因此，随着全球老龄化的发展，NSAIDs相关性AKI应该引起临床医师的高度重视。

发病机制

肾脏前列腺素(PG)合成受到抑制是NSAIDs相关性AKI的主要发病机制［10］。PG由环氧合酶(COX)催化花生四烯酸(AA)生成，NSAIDs通过抑制COX可逆性的抑制PG的生成。

COX与NSAIDs COX主要有COX-1及COX-2两种同工酶，两者均可催化AA生成PG及血栓素［11］。目前推测COX存在第三种异构体COX-3，它可能是对乙酰氨基酚的作用靶点［3］。一般认为，COX-1普遍表达于肾脏组织，而COX-2只表达基础水平，仅在受到急、慢性炎症刺激或其他病理状态时表达增加［2］，但目前有研究表明，COX-2也普遍表达于肾脏［12］，以肾脏髓袢升支粗段和致密斑为主，肾髓质间质也有表达［13，14］。非选择性NSAIDs同时抑制COX-1及COX-2，选择性COX-2抑制剂主要抑制COX-2，因为COX-1与COX-2均普遍表达于肾脏，所以选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs一样具有肾毒性［6，13，14］。

PG合成受抑制肾脏PG的主要作用是扩张入球小动脉，维持肾血流量和肾小球滤过率(GFR)［2，13］。在生理状态下，肾血流量受PG的影响很小［8，13］，但在肾脏血管持续收缩或肾血流量减少时，为了维持GFR，PG合成增加［8］。病理状态下PG代偿性合成增加的常见原因包括:CKD病史，血容量不足(由于强化利尿或者呕吐、腹泻等)或有效循环血容量不足(如心力衰竭、NS及肝硬化等)，高尿酸血症伴持续肾动脉收缩;在这些病理状态下，PG通过减少肾小球阻力而维持肾血流量及GFR，NSAIDs的使用导致PG扩张入球小动脉的作用被阻断，管周血流量减少，增加了缺血性急性肾小管坏死(ATN)及其他肾毒性药物(如氨基糖苷类、两性霉素B、羟乙基淀粉及造影剂等)相关性肾小管损伤的风险［2］。有研究发现，＞65岁的老年人使用NSAIDs时AKI的发病率较正常人群高58%［15］。最近一项前瞻性的研究也表明，肾功能正常的类风湿关节炎(RA)患者长期服用NSAIDs并不会诱导其肾功能恶化，但是对于CKD4期或者5期的RA患者，长期慢性使用NSAIDs会加速其肾功能恶化［16］。

AKI肾脏PG合成受到抑制后主要引起以下两种类型AKI:(1)血流动力学紊乱介导的AKI(如ATN)，肾脏入球小动脉收缩或出球小动脉扩张，肾血流量减少，肾小球内压力减低;(2)免疫紊乱介导的AKI(如AIN)，可合并肾脏结构的损伤，如微小病变型肾病(MCN)及嗜酸性粒细胞浸润［17］。NSAIDs相关性AIN发病机制仍未完全阐明，目前认为可能与NSAIDs促进AA生成白三烯，激活辅助性T细胞，进而介导的免疫反应有关［17］。NSAIDs还可与肾脏抗原结合或者直接充当抗原与抗体结合后沉积于肾间质而引起AIN［18］。AIN的特征是弥漫性或局部淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润，偶见中性粒细胞浸润［15］。NSAIDs相关性AKI中，ATN是剂量依赖性的，而AIN是非剂量依赖性的特质反应［15］。最近有研究提出了另一种类型的NSAIDs相关性AKI:可逆性肾小管功能障碍，其发病机制也是PG合成受到抑制，该研究认为PG除了维持肾小球的灌注及调节致密斑的功能外，还是调节肾小管功能的必须介质，因此PG合成的抑制引起了肾小管功能障碍，这是对肾功能正常的患者使用NSAIDs后诱发AKI的一种新解释，但在做出这一诊断时必须先排除ATN及AIN［19］。

临床表现

NSAIDs相关性AKI起病隐匿，无特异性症状或体征，常见临床表现包括气促、乏力、恶心、尿量减少及双下肢水肿［10］。有高危因素的患者可有其原发病的临床表现。患者常在体检或检查其他疾病时偶然发现血清肌酐(SCr)增高，SCr增高可发生在用药后的任意时间，多见于用药后3～7d，因为此时NSAIDs血药浓度达到峰值，对PG的合成达到最大抑制效应［2］。肾前性AKI患者有血容量不足的表现(如心动过速、绝对性或体位性低血压、中心静脉压降低及黏膜干燥等)，临床多表现为少尿型［10］。AIN患者多表现为非少尿型，约10%患者在用药后6个月左右出现全身过敏症状，如发热、关节痛、瘙痒性皮疹等，可伴大量蛋白尿(＞3 g/24h)，肾小球系膜区可见嗜酸性粒细胞浸润，这类患者年龄通常＞50岁［8］。

诊断

NSAIDs相关性AKI临床表现不典型，易被漏诊或误诊，诊断时应提高警惕，需认真考虑以下方面。

病史对于有不明原因肾功能损害的患者应仔细询问病史，如果有明确的NSAIDs用药史，且肾功能恶化与NSAIDs的使用有明显的相关性，在进一步排除其他原发或继发性肾脏损害后(如行肾脏B超及腹部X线平片排除梗阻性肾病)，诊断基本可以成立［2］。

尿液分析血尿与蛋白尿多为阴性。如果发现蛋白尿，即使少量蛋白尿(≤500 mg/d)也表明肾小球损伤，应注意与其他肾小球疾病鉴别，大量蛋白尿很少见［2］。尿沉渣检查可发现透明管型，如果为ATN，则肾小管上皮细胞或颗粒管型;白细胞管型通常提示AIN［2］。AIN患者还可发现外周血嗜酸性粒细胞增多［10］。Raekallio等［20］前瞻性的动物对照实验表明尿酶活性是监测NSAIDs相关性AKI的早期敏感指标，服酮洛芬2h后尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖甘酶(NAG)、乳酸脱氢酶(LDH)及酸性磷酸酶(ACP)活性开始升高，4h后碱性磷酸酶(ALP)及谷氨酰转肽酶(GGT)活性开始升高，且大多数尿酶/ SCr峰值出现时间早于SCr及尿素峰值出现时间。

血液生化分析根据AKI的定义可知，AKI是以SCr作为诊断标准，但SCr常在肾单位受损≥50%时才达到诊断标准，因此有一定的滞后性，且受患者年龄、性别、肌肉比例及身体水化等因素的影响［5，21］。部分患者血液电解质检测可发现血钾升高。

生物学标志物在肾损伤早期(多在AKI发生后的2～6h)，中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL)在血液及尿液中检出，可作为肾损害的早期预测指标［22］。药物毒性相关性AKI早期可在尿液中检出肾损伤因子1(KIM-1)，其浓度多明显增高，与肾脏实际病理损伤程度相平行，而且AKI患者尿KIM-1浓度与AKI的转归有明显相关性，因此尿KIM-1是提示AKI预后的较好指标［21］。肾毒性药物相关性AKI的其他生物学标志物包括β2微球蛋白、胱抑素C、白蛋白、三叶因子3(TFF3)、肾乳头抗原1(RPA-1)、骨桥蛋白及簇集蛋白等，上述新型生物学标志物的临床应用有望提高NSAIDs相关性AKI的早期诊断［23，24］。

肾活检NSAIDs相关性AKI肾功能通常在停用NSAIDs后24～72h开始恢复，如果停药后肾功能未恢复甚至恶化，则应在3～7d内根据病情行肾活检［2］。NSAIDs相关性AIN需要经肾活检才能确诊［25］。对于以肾小球损害(如肾病范围内的蛋白尿，有破碎红细胞的血尿或有红细胞管型等)为主的患者也应行肾活检［2］。

治疗及预后

NSAIDs相关性AKI的治疗与其他类型AKI一样，目前尚无特异性药物治疗，主要是对症支持治疗［2］。病因治疗是关键，应及时停NSAIDs［2，17］。利尿剂可增加NSAIDs通过尿液排泄，严重者可通过血液透析或碳吸附剂直接清除血液中的药物［5］。其次是维持血流动力学稳定及电解质、酸碱平衡，怀疑或确诊为NSAIDs相关性AKI后在停药的同时监测SCr、电解质及血糖等变化［17］。血容量不足的患者应及时补充液体，立即停血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，并通过血压、脉搏、尿量及其他参数监测血容量的变化［1］。一般不需要透析治疗，但对于肾功能急剧恶化并出现严重电解质及酸碱平衡紊乱的患者应及时透析［2］。停NSAIDs后大部分患者肾功能可恢复，肾功能不恢复而又表现为AIN的患者可考虑激素治疗［1，10］，由于缺乏大样本前瞻性的随机对照研究，NSAIDs相关性AIN患者的激素应用尚有争议［1］。有学者认为如果患者肾活检证实为AIN，且停药1周后肾功能未恢复则可应用短疗程激素治疗，诊断明确后2周内应用激素能提高肾功能完全恢复率［26］。对于少尿型AKI患者，利尿剂可增加尿量，减少肾毒性药物浓度并提高溶质及药物的清除率，但尿量增加并不能提高GFR及促进肾功能恢复，对于肾前性AKI，应用利尿剂反而会进一步加重肾损害［1］。

肾血管扩张剂多巴胺的应用对AKI的预后均无明显改善［1］。及时发现并处理急性并发症，如高尿酸血症、酸中毒、肺水肿及出血等;感染是AKI患者死亡的主要原因之一，应积极防治感染［17］。此外，有研究发现抑制糖原合成酶激酶3β(GSK3β)可预防NSAIDs相关性AKI，因为这一抑制作用可引起肾皮质COX-2表达及直接抑制线粒体通透性的改变［27］。同时，N-乙酰半胱氨酸可减少血红素加氧酶1(HO-1)的表达，有助于NSAIDs相关性AKI的防治［28］。大黄素可降低对乙酰氨基酚的肾毒性，而且具有剂量依赖性［29］。

停相关药物后，肾功能通常在1周内恢复，如在72～96h内进行治疗，预后良好，但是部分患者SCr增高可持续较长时间，并存在转为CKD的风险［4］。对于以NS为突出表现的患者，及时诊断并停药后肾功能通常可恢复，但恢复过程较缓慢［8，26］。

预防

目前尚无特异性药物治疗AKI，因此应重在预防。NSAIDs相关性AKI预防的关键在于避免高危人群使用NSAIDs。NSAIDs相关性AKI的危险因素包括:老年、慢性高血压及动脉粥样硬化，肾小球疾病或肾功能不全，血容量不足，三联用药(ACEI或ARB与利尿剂及NSAIDs联用)，低蛋白血症［2，30］。在这些危险因素中，CKD及老年最常见［15］。对于存在上述危险因素的患者避免使用NSAIDs，如必须使用则应减量并严密监测肾功能及eGFR的变化，早期诊断、早期治疗［2］。剂量是NSAIDs肾毒性的一个独立危险因素，在使用NSAIDs的第1个月，患者AKI的发病率是未使用者的4倍，所以应尽可能监测血药浓度，以最小有效剂量维持［4］。一些合剂由于含可待因容易导致成瘾性，长期应用会产生生理及心理依赖，当患者逐渐耐受高剂量可待因时，NSAIDs的剂量相应增加，肾毒性也相应增加，因此对于含可待因的合剂，应考虑避免在柜台出售［31］。对于使用NSAIDs的患者，即使轻微的血容量不足(如呕吐或腹泻)也会加重其肾毒性，因此用药期间应多饮水或输液以维持正常血容量［4］。已有肾血流量减少的患者，选择半衰期短的药物(如阿司匹林或者舒林酸)可能更安全［8］。

小结:NSAIDs临床应用广泛，在治疗剂量就可诱发AKI，其发病机制主要与PG合成受到抑制导致的血流动力学紊乱和免疫损伤有关，临床表现无特异性，诊断时应重点关注用药史及其与肾功能恶化的关系，及时停药，其最佳预防方法是对存在危险因素的患者尽量避免使用NSAIDs。

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Non-steroidal anti-inflammatory drugs induced acute kidney injury

QIN Yuan，CHEN Guochun，LIU Fuyou
Department of Nephropathy，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410011，China

Due to the various clinicalmanifestations，it is not easy to confirm the diagnosis of non-steroidal antiinflammatory drugs(NSAIDs)induced acute kidney injury(AKI)，which might lead to the delay of treatment or even misdiagnosis．To be noted，the incidence of NSAIDs induced AKIgradually increased with the widespread use of NSAIDs，highlighting the importance of better understandings for this disease．Physicians，nephrologists in particularly，should further strengthen their alerts of NSAIDs induced AKI in clinics，especially for those susceptible populations．In this review，we are going to summarize the recent findings on NSAIDs-induced AKI，including epidemiology，pathogenesis，clinicalmanifestations and interventions．

non-steroidal anti-inflammatory drugs acute kidney injury prostaglandin cyclooxygenase

2014-03-15

(本文编辑 律舟)

国家自然科学基金面上项目(81070610)，国家自然科学基金青年项目(81300566)

中南大学湘雅二医院肾内科中南大学肾脏病研究所湖南省血液净化与肾脏病重点实验室(长沙，410011)