赤灵芝抗肿瘤作用的研究现状*

宋代玉 刘有旺 李雅林

(泰山医学院，山东泰安271016)

赤灵芝抗肿瘤作用的研究现状*

宋代玉 刘有旺 李雅林

(泰山医学院，山东泰安271016)

赤灵芝;抗肿瘤;灵芝酸

赤灵芝又称灵芝草。多孔菌科，是一种药用真菌。在我国已有悠久的药用历史，始载于《神农本草经》，具有补中益气、滋补强壮、扶正固本、延年益寿等功效，被列为名贵药材，在《本草纲目》中灵芝亦被列为上品，其中记载“灵芝味苦，无毒，可补中，增智慧，久食可轻身不老。”现代医学界经研究发现:赤灵芝对心脏病、脑血管病、肝肺病、肾脏病等有显著疗效，有提高人体免疫力和抗肿瘤作用，兼有抗衰老、解毒、抗菌抗病毒、提高血液供氧能力、保健等功能等功能［1－2］。而赤灵芝的抗肿瘤作用越来越受到人们的关注，本文赤灵芝的抗肿瘤作用如下综述。

1 赤灵芝抗肿瘤的活性成分

赤灵芝具有抗肿瘤作用人们已经明确:肿瘤之所以会发生发展，这很重要的一个原因是自身免疫功能的低下或失调。通过研究提示:赤灵芝确是最佳的自身免疫功能调节和激活剂，它能提高机体免疫功能，灵芝多糖和灵芝总提取物都能够刺激机体产生干扰素－γ(IFN－γ)和肿瘤坏死因子α，诱导癌细胞凋亡［3］。赤灵芝的药理成分非常丰富，目前已分离的有数十种之多，主要有灵芝酸(三萜类)、灵芝多糖、腺苷、氨基酸、蛋白质、有机锗和微量元素等［4－6］。

其中有关灵芝酸药理作用的研究近年来取得了相当丰富的科研成果。1982年，Kubota等［7］首次分离到灵芝酸A和灵芝酸B;并用波普技术对其化学结构进行了鉴定。对灵芝三萜类化合物药理作用的深入研究，促进了对灵芝酸的临床应用。引起了科学家们关注的是，灵芝的抑瘤效果与灵芝酸密切相关。近年来研究人员又在实验中发现，灵芝酸能激活可直接破坏肿瘤细胞核形成的蛋白酶。灵芝三萜类化合物，是从赤灵芝中分离得到的另一类具有重要生物活性的成分，具有较强的生理活性，如增强免疫力，延缓衰老，抗肿瘤、抗病毒，保肝护胆，低胆固醇、降血脂、降血糖等［8］，目前已分离到的灵芝三萜类化合物有130余种［9］。

多糖类是赤灵芝中除三萜类外研究最深入最广泛的一类化合物。70年代对灵芝多糖的研究主要集中在多糖和多糖复合物组分的分离、制备及药理作用方面，80和90年代则主要集中在灵芝多糖及多糖复合物的结构及其与功能的关系方面。。经分子生物学、免疫药理学研究发现，具有β-(1，3)，β-(1，6)甙键的多糖体及肽多糖均表现了较强的生物活性。Pan等［10］用优化后的提取方法得到灵芝多糖，并对灵芝多糖抗胃癌作用进行了研究，结果显示，灵芝多糖能够缓解MNNG诱导的胃癌大鼠的症状，Sun等［11］研究发现，在培养黑色素瘤细胞B16F10过程中添加灵芝多糖，能够提高黑色素瘤细胞的免疫原性，徐晋等［12］对灵芝多糖与氟尿嘧啶联合给药抗人肝癌细胞HepG2的作用进行了研究，结果发现，单独使用氟尿嘧啶对HepG2细胞的增殖抑制效果较差，而灵芝多糖与氟尿嘧啶联合作用后，对HepG2细胞增殖具有显著的抑制作用。

近几年的研究发现，灵芝子实体中含有Mn，Cr，Cu，Fe，Ca，K，Mg，Zn，Se，Ge等微量元素［13］。其中有些微量元素(如锗和硒)对灵芝多糖的抗肿瘤作用有协同作用。尚德静等［14］以灵芝为载体，通过灵芝的深层培养，把无机硒转化为有机硒。研究结果表明，灵芝对硒的生物转化能力非常强，硒主要与灵芝多糖结合。

2 赤灵芝抗肿瘤活性物质的化学结构

灵芝酸的前体物质是由二分子的焦磷酸合欢酶(FPP)尾接尾缩合成前鲨烯酯，经闭环转位成各种三萜类化合物，为高度氧化的羊毛甾烷类衍生物，按分子中碳原子数可分为C24，C27，C30三大类。灵芝酸的结构中，环上的双键大多位于△8(9)位，大部分在C11和C21位有羰基，而且在C3、C7和C15位也大多被羰基或羧基所取代。而在三萜醇、醛和过氧化物的结构中环上大多存在两个不饱和双键，其位置在△7(8)和△9(11)位，C11和C23位也不存在羰基且环上的取代基明显减少［15］。

灵芝多糖分子结构中单糖间的连接方式多为β-(1，3)键、β-(1，4)键和β－(1，6)键三种，主链上多枝部分多糖还含有肤链［16－19］。灵芝多糖的免疫调节及抗肿瘤活性与其分子结构中甙键的结合形式密切有关，当甙键主要以β-(1，3)(1，6)键连接或β-(1，4)(1，6)键连接时，灵芝多糖常具有活性;当灵芝多糖的分子结构中完全以β-(1，4)键连接的，则没有抗肿瘤活性。

3 赤灵芝抗肿瘤的机制

3.1激活NK细胞的免疫调节

机体免疫调节主要依赖T细胞和NK细胞，而赤灵芝中的灵芝酸发酵液抗肿瘤作用与激活NK细胞有着密切关系。许多因子如IL-2、IFN-γ激活NK细胞杀伤肿瘤靶细胞，活化的NK细胞可释放许多细胞因子如IFN-γ、IL-2、TNF-α、GM-CSF，呈正性调节作用，调节巨噬细胞的功能扩大抗瘤谱［20］。

3.2抑制拓扑异构酶的活性

DNA的超螺旋程度影响着机体的活动，而拓扑异构酶的作用正是调控DNA的空间构型，因此DNA拓扑异构酶就成为抗肿瘤药物作用的重要靶点。陈陵际等［21］研究发现灵芝精粉和孢子粉混合物(MLGLGS)对拓扑异构酶(topoisomerases，TOPO)Ⅰ和Ⅱ有明显的酶活性抑制作用，进而起到抑制肿瘤的作用。

3.3诱导肿瘤细胞凋亡和分化、使细胞周期停滞

灵芝酸通过阻断人肝瘤细胞株BEL7402细胞周期G1期向S期转变，使细胞周期停滞从而抑制癌细胞的生长，在浓度500μg/mL时，其抑制率可以达到70%，但对正常人的肝细胞株L02并没有影响［22］，Shang D等［23］研究表明灵芝多糖以剂量和时间依赖方式抑制MCF-7细胞生长，使其显示典型凋亡特征。灵芝多糖可以诱导THP-1和U937细胞的增殖反应，诱导THP-1细胞转化为典型树突状细胞形态［24］。

3.4抑制肿瘤细胞增殖和转移

Wang J等［25］研究发现化学修饰后灵芝多糖通过介导S180肿瘤细胞周期，使其阻滞于G2/M阶段、上调Bax表达、降低Bcl-2表达发挥抗肿瘤效应。李颖博等［26］采用transwell双层小室观察灵芝多糖对前列腺癌细胞迁移穿过单层人脐静脉内皮细胞的影响。

3.5提高肿瘤细胞MHC的表达

SunLX等［27］研究发现灵芝多糖能增强B16F10细胞MHC-1类分子H-2D(b)及共刺激分子B7-1和B7-2表达。说明灵芝多糖有可能通过提高肿瘤细胞表面的MHC分子表达，增强淋巴细胞对肿瘤细胞的识别。

4 结语

肿瘤是威胁人类生命的重大疾病，已成为人类死亡的重要因素，严重危害人们的健康。对赤灵芝抗肿瘤作用的研究可为治疗肿瘤提供一种新的方法。赤灵芝中的灵芝三萜和灵芝多糖对恶性肿瘤复发转移的有效遏止，弥补了传统肿瘤治疗的不足，成为肿瘤免疫治疗中的主力军，同时也让肿瘤患者看到希望。

综观近年来相关研究进展，赤灵芝抗肿瘤作用的研究较多，但赤灵芝抗肿瘤作用机制的相关研究相对较少。尽管己有研究在灵芝免疫调节、抗肿瘤方面取得了一些进展，但对赤灵芝的免疫受体、抗肿瘤作用的分子机制等方面仍不明了，此外，赤灵芝免疫调节和抗肿瘤的临床分析研究也偏少。因此，对赤灵芝抗肿瘤作用的深入研究将会有更广阔的医学前景。

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R961

A文献标识码:1004-7115(2015)11-1318-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.11.052

2015-03-18)

2014年国家级大学生创新创业训练计划(201410439023)。

宋代钰，男，山东潍坊人，本科，泰山医学院公共卫生学院学生。

刘有旺(1974－)，男，硕士，实验师，主要从事预防医学以及中药方面的研究。