激光间质内热疗治疗早期前列腺癌的研究进展

张朝峰，韩杰

(皖南医学院附属弋矶山医院泌尿外科，安徽芜湖241000)



激光间质内热疗治疗早期前列腺癌的研究进展

张朝峰，韩杰*

(皖南医学院附属弋矶山医院泌尿外科，安徽芜湖241000)

摘要激光诱导间质内热疗作为一种新兴的治疗前列腺癌的手段，近年来成为研究热点。在局限性低危前列腺癌的治疗上，与传统的前列腺癌根治性切除术和放疗相比，其具有创伤小、风险低、效果佳、可重复性等优点。

关键词局限性前列腺癌；早期前列腺癌；激光间质内热疗

早期局限性前列腺癌是指前列腺癌早期肿瘤局限于前列腺薄膜内，无淋巴结和远处转移。早期前列腺癌常无症状，但随着我国前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)筛查、前列腺穿刺、前列腺核磁共振成像检查(magnetic resonance imaging，MRI)的普及，以及患者体检意识的提高，早期前列腺癌的检出率逐步上升，目前局限性前列腺癌治疗方法主要采取前列腺癌根治性切除术(radical prostatectomy,RP)，但其对患者身体条件要求高、创伤大，术后性功能障碍、尿失禁发生率相对较高，严重影响患者生活质量。Loeb等[1]认为RP对于一些低危局限性前列腺癌可能是一种过度治疗。对于局限性低危前列腺癌，目前新的治疗理念逐渐行成，即非根治手术治疗如激光间质内热疗(laser interstitial thermotherapy，LITT)、冷冻治疗、高强度聚焦超声消融术(high intensity focused ultrasound，HIFU)等处理已发现的局限性前列腺癌，术后加强主动随访监测，从而达到肿瘤学控制甚至根治的效果。

1LITT

LITT是一种将激光能量通过插入目标组织内的光导纤维传递,为纤维尖端周围组织所吸收，通过激光的生物热效应引起组织温度升高,并导致肿瘤凝固坏死的微创伤治疗方法。近年来最常用于治疗脑肿瘤和损毁癫痫灶。1983 年，Bown首次报道了利用光纤穿刺将激光能量导入到转移性皮肤肿瘤病灶，取得比较满意的疗效。理想的激光热疗要求能准确定位病发灶、激光能量准确地传递到目标癌灶，且能够在破坏癌组织的同时尽量减少对周围神经、血管的损伤[2]。每一步都提供了自己的一套技术的挑战，但随着图像采集和分析、生物传热模型、激光传输等专业技术的不断进步，前列腺癌LITT逐渐成为可能。相对其他前列腺癌局部治疗手段如冷冻治疗、HIFU、肿瘤光动力疗法，激光具有成本低、并发症少、与MRI完美兼容等优点。

2前列腺癌LITT

2.1激光的生物热效应激光作用于生物体的热作用是指生物体吸收照射的激光能量后，生物分子可能将其获得的光能，通过多次碰撞转移为邻近分子的平动能、振动能和转动能，使受照体温度升高。如果组织被加热到高于某一特定温度并持续一定的时间,则蛋白质变性，组织凝固性坏死。其他的热效应包括汽化和炭化,它们对LITT的治疗产生不良影响。汽化可引起爆米花效应使组织爆炸性破裂，尤其当其发生在温度最高点附近时。炭化可以显著增加组织对热量的吸收，从而减少组织穿透距离,使坏死区域缩小。热效应的强弱与激光的功率、波长、照射面积和照射时间有关系，也与生物组织对光的吸收率、比热、热导率有关系。前列腺组织因为有适当的光吸收率，血管分布较少从而减少血液的热传导作用导致的不必要损伤，故适合激光热疗。现阶段前列腺癌LITT最常用Nd-YAG激光，波长为1 064 nm，但它正在被波长更短(800～900 nm)、更便宜的二极管激光器所替代。

2.2MRI、超声造影介导下前列腺癌LITTMRI是无损无电离辐射的成像手段，对人体几乎无伤害，能提供良好的软组织对比度和可视化解剖，而且能够在提供手术定位所需的高分辨率解剖图像的同时，还能监测目标组织的相对温度变化甚至绝对温度，且其温度灵敏度高，目前已应用于HIFU、LITT等治疗。2015年的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)前列腺癌指南也指出多参数MRI(mpMRI)可以用于前列腺癌分期和表征[3]。因为激光工作过程中不会产生电磁干扰，所以激光与MRI是高度兼容的，激光能量的独特的优点就是该能量可以精确、稳定地传递到靶区，但是由于生物变异，在不同的患者和肿瘤的响应并不相同。所以，实时监测靶区信息并反馈给术者显得尤为重要。利用MRI的温度监测功能实时观察病灶和周围重要脏器的温度，并将信息反馈给术者，从而调节、控制激光能量输出和照射时间，使在肿瘤区域产生理想温度的同时避免温度过高造成周围重要器官的损伤。但MRI价格昂贵，操作环境受限制，不利于我国临床应用，国外有不少报道利用超声实施前列腺癌LITT的报道，我国也有1例在超声引导下LITT的成功案例[4]。超声造影技术是一项利用微泡造影剂增强前列腺肿瘤血管显像的新技术，在前列腺癌的诊断、治疗和疗效评价上发挥积极作用。造影剂微泡能较为客观地反映肿瘤微循环情况，前列腺癌LITT后，血管闭塞，血液灌注显著减少，超声上提示热疗区域无微泡吸收，因此可以凭信号的缺损体现治疗中肿瘤组织消融情况。Atri等[5]首次应用了超声造影引导的前列腺癌LITT，术中超声造影提示的凝固性病变区域与7 d后的增强MRI一致，表明超声造影在术中可以体现治疗效果。

2.3MRI、超声造影引导下前列腺癌LITT该技术是通过超声或者MRI介导经会阴将激光光纤置入肿瘤内，通过激光发生器发射激光，光纤探头在一定范围内产生激光光子，光子被组织吸收产生热能使局部组织升高，使肿瘤血管闭塞、肿瘤细胞膜结构破坏、蛋白质变性、肿瘤炭化，从而达到治疗目的。Lindner等[6]应用磁共振引导对12例临床分期为T1c-T2a、PSA小于10 ng/ml、GLEASON评分≤7，12针穿刺活检小于2处、每1针活检癌组织小于50%的患者进行经会阴磁共振结合超声造影引导前列腺癌LITT。所有患者预防性引用抗生素，采取截石位，并应用全麻，通过1.5T或者3T MRI定位病灶，采取经会阴的方法(可以减少直肠损伤风险，且有利于的消融位于前列腺前部、尖部的PCA)，穿过会阴模板，将光纤置入到消融部位，分别在肿瘤边缘、尿道、直肠附近置入温度感应电极，结合MRI的温度监控功能，实时反馈消融过程中肿瘤及周围重要脏器的温度，从而控制能量输出功率及时间。一次单一的消融通常将激光功率6～25 W，照射时间为60～120 s。根据温度监测反馈的实时温度信息，调整激光输出功率，使前列腺消融部位的温度超过55 ℃，也需确保周围重要脏器的温度不超过42 ℃。术中超声造影监控提示治疗区域微循环减少，血管灌注缺损，术后未见明显严重并发症，主要主诉为会阴部不适(25%)及血尿(16%)，术后12例患者的IPSS评分(国际前列腺症状评分)、SHIM评分(男性性功能问卷)与等待观察的患者没有明显差异。术后6个月于消融区行穿刺活检，7例未见癌组织，2例活检见Gleason评分为6的前列腺癌。研究者表示这2例活检阳性原因可能为定位问题或未能产生足够大的消融区至边缘阳性。

3前列腺癌LITT的临床试验

前列腺癌LITT虽尚处在临床试验阶段，但研究者们在犬和尸体模型的试验中已积累了较多经验并且得到乐观的试验结果[7]，目前发表的LITT应用于前列腺癌的临床研究大多数为规模较小的非随机性前瞻性研究，缺乏长期随访。在1993年Amin等[8]最先报道了在超声引导下对1例62岁的浸润性前列腺癌放疗后复发的患者进行LITT，术后立即行增强CT检查显示消融区周围密度略微下降，10 d后复查目标区域无增强，前列腺穿刺活检证实该区域凝固性坏死，术后并没有发现明显的与手术相关的并发症。这份报告最先表明了前列腺癌LITT是一种相对可行的简单、微创、并发症少，患者容易耐受具有潜力的治疗措施。Lindner等[9]在之前研究的基础上又报道了4例前列腺癌LITT术后1周行前列腺癌根治术病例，均未增加手术难度，他们通过病理学上观察全腺标本，发现凝固性坏死区域周围包绕一圈充血带的坏死组织，消融区域未见活细胞，并提出LITT术中MRI图像上测量的消融区域是病理染色后提示的凝固性坏死区域的1.1倍。对于毗邻直肠的前列腺癌，目前较热门的全腺冷冻治疗及HIFU等因容易损伤直肠而被限制。但激光凭借其稳定、可控，结合MRI实时监测反馈，他们等即便消融在外周带区最远的外侧和后侧边缘均未损伤直肠。Lindner等[10]在2013年4月至2014年7月对25例(共28处癌灶)早期前列腺癌患者进行了LITT，术后3个月随访的男性性功能评分与正常男性没有明显差异，平均PSA降低2.3 ng/ml(44.2%)，对消融的28处进行活检，26处穿刺未见前列腺癌组织。并且几乎没有并发症或对生活质量的负面影响。Raz[11]及Oto等[12]的研究均表明磁共振引导的前列腺癌LITT治疗局限性前列腺癌从目前临床试验结果来看似乎是一种安全、可行的局部治疗方案，并没有出现性功能和排尿功能的改变，但作者也指出该技术需要Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，以评估其肿瘤学观察及对患者预后的影响。

4结语

当前早期前列腺癌的治疗以根治性前列腺癌切除术和放疗为主，但患者需承担相对较大的风险。前列腺癌LITT作为介于根治和等待观察之间的治疗手段，已逐渐成为研究的热门。虽然近些年临床试验报道得出的短期肿瘤学随访结果比较乐观，然而主动监测仍存在患者对疾病进展的焦虑、多次前列腺穿刺活检的风险包括潜在的勃起功能障碍以及耐药菌引起的感染等问题[13]。前列腺癌LITT的Ⅱ期临床试验正在芝加哥大学(NCT01792024)，多伦多(NCT01094665)和国家癌症研究所(NCT01377753)等地进行[14]。该技术作为一种新兴的治疗前列腺癌的方法，具有创伤小、疗效佳及可重复治疗等特点，逐渐被人们所接受。目前存在的问题：尚无统一的患者纳入标准，缺乏统一的治愈标准，虽然其短期肿瘤学疗效比较满意，但与根治性前列腺癌手术和放疗比较，其对临床局限性前列腺癌的治疗效果，还需要更多的长期临床研究加以评估和提高。

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Research Progress in the Treatment of Early Prostate Cancer with Laser Interstitial Thermotherapy

ZHANG Chaofeng，HAN Jie*

(Department of Urology,Yijishan Hospital,Wannan Medical College，Wuhu 241000,China)

AbstractLaser interstitial thermotherapy,as a new method for the treatment of prostate cancer,has become a research hotspots in recent years．In the treatment of localized low risk prostate cancer,compared with the traditional radical resection and radiotherapy,it has the advantages of being minimal invasive,low risk,effective,and repeatable．

Key wordslocalized prostate cancer;early prostate cancer;laser interstitial thermotherapy

收稿日期2015-07-30

doi:10.3969/j.issn.1008-2344.2015.04.020

中图分类号R737.25

文献标识码A

文章编号1008-2344(2015)04-0248-03