头颈部放疗诱发肉瘤的临床研究进展

韦正波综述 许坚审校

·综述与讲座·

头颈部放疗诱发肉瘤的临床研究进展

韦正波综述 许坚审校

头颈部;放疗;诱发肉瘤;鼻咽癌

放射治疗是恶性肿瘤主要的治疗方法，约60%的患者，包括头颈部恶性肿瘤患者需要接受根治性放疗或姑息性放疗。然而，粒子辐射目前已被公认具有致癌性，能够导致许多放疗诱发的肉瘤(radiation－induced sarcoma，RIS)，包括头颈部放疗诱发肉瘤(radiation－induced sarcoma of head and neck，RISHN)［1］。RISHN是一种头颈部接受放疗后远期的并发症，虽然发生率低，但恶性度高、进展快、预后差，且发生率在逐渐增高，目前受到越来越广泛的关注。本文就RISHN的临床研究进展做一综述。

1 RISHN的发生机制

目前导致RISHN的发生和发病率升高的原因仍不完全清楚。与RISHN发生的相关因素如下。

1．1 放疗剂量

RISHN的发生需要接受较高剂量的辐射。有报道表明要导致RIS的发生至少需要10 Gy的剂量［2］。有文献显示在第二次世界大战中日本的广岛和长崎原子弹爆炸幸存者遭受的辐射量若不超过6 Gy，没有一人发生RIS。有文献表明在接受55 Gy左右的剂量后，RIS发生机会才可能明显增高，而有学者则指出3 000 cGy是RIS发生率显著提高的界值，少于该界值，RIS不太可能会发生。

1．2 放疗技术和放疗模式

放疗模式也可能影响RISHN的发生率。文献报道正电压放疗较巨电压放疗更能够导致皮肤和皮下肉瘤，这可能是因为后者能产生明显的皮肤缓冲效应，和导致骨附近的软组织吸收了更大剂量的辐射(康普顿效应)［3］。另有报道表明，由于减少了散射和衰减，高剂量的直线加速器产生的X线较钴60产生的射线更能有效穿入肿瘤组织，从而提高疗效，但这种高剂量的辐射也能增高RIS发生率［3］。近年来，调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，已被越来越多地运用于头颈部恶性肿瘤，包括鼻咽癌的治疗，并取得了良好的效果。但有学者认为，与普通放疗相比，IMRT会给正常组织带来更多的低剂量的照射，从而增加患放疗后第二原发恶性肿瘤的机会［1，4］。为了增加到达肿瘤组织中心的有效剂量，IMRT要求加速器运转时间延长，导致照射剂量增加，因此有学者预测接受IMRT治疗可能会使放疗诱发恶性肿瘤和RIS发生的机会分别增加40%和0．5%［5］。这需要今后对IMRT治疗后的患者进一步随访观察。

1．3 其他

(1)化疗的应用。有报道表明，患者在首发癌进行放疗同时接受化疗，特别是使用烷化剂化疗可使RIS发生率增加［6］。(2)CT检查。已有报道表明，CT的射线照射可增加放射诱发恶性肿瘤的机会，因此不排除头颈部恶性肿瘤患者放疗后多次接受CT复查会增加RISHN的机会。(3)慢性炎症。Takahiro等认为，放疗后引起的长期慢性骨髓炎可能与放疗后诱发的头颈部恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)的发生有关［7］。

2 诊断标准和潜伏期

2．1 诊断标准

目前诊断RISHN的标准基本上已经确定，但仍有争议，主要的争议在于对从放疗到诱发肿瘤发生之间潜伏期的长短［1］。Cahan最早提出了RIS的诊断标准:①诱发恶性肿瘤发生在首发肿瘤的受照射野内;②诱发的肿瘤与首发肿瘤病理类型不同;③排除在首发肿瘤受照射时就存在第二原发肿瘤的可能性;④从首发肿瘤接受放疗到诱发肿瘤发生之间的时间至少5年。按该标准，放疗后至少超过5年发生的头颈部肉瘤才能诊断为RISHN，但也有不少文献报道了潜伏期小于5年的病例［1，3］。1999年Murray等对标准作出了修正，未再提及RIS潜伏期。有学者建议，放疗到肉瘤发生间隔只要不少于6个月就可诊断为RIS［5］。也有学者认为，潜伏期不再是RIS的诊断标准，只要在接受放疗的部位发生不同病理类型的肿瘤，就可诊断为放疗诱发恶性肿瘤，包括RISHN。

2．2 影响潜伏期的相关因素

目前影响RISHN潜伏期长短的因素还不是十分明确。有文献表明，放疗剂量大于＞36 Gy者的平均潜伏期为7．4年，而＜36 Gy者为14．4年［1］，提示放疗剂量与RISHN的潜伏期可能有关。然而，Patel等的研究结果却表明放疗剂量与RIS的潜伏期无关。还有文献表明，接受巨电压放疗的RIS潜伏期要短于接受正电压放疗者，而接受X－线放疗方式者，潜伏期要短于接受钴60放疗者［1］。另有学者指出，接受放疗时的年龄，尤其是年龄较大的患者，RIS的潜伏期要明显缩短，而Murray等的研究结果显示，RIS潜伏期长短与年龄无关，与其他因素，如放疗方

式、放疗剂量、首发肿瘤的病理类型也无关。

3 临床特点

3．1 RISHN患者性别和年龄

许多文献表明，男性RISHN发生率明显高于女性［1，3，8］，考虑与头颈原发恶性肿瘤以男性患者居多有关。特别是在鼻咽癌流行地区，鼻咽癌患者男女比率可达3∶1。在年龄方面，有报道表明RIS的发病率在2个年龄段达到最高。第1个高峰的年龄段为10～19岁，这可能与一些儿童高发实体瘤，如遗传性视网膜母细胞瘤等接受放疗后导致RISHN有关。第2个高峰是大于50岁［3］。然而，对于在鼻咽癌流行地区，鼻咽癌患者放疗后发生RISHN发生的时间较第二个高峰时间略提前［1，3］。

3．2 发病部位

有报道，鼻窦、鼻腔是RISHN最好发的部位，Cai等和Wei等报道来源于鼻窦、鼻腔的RISHN所占的比率分别是39%和35%［3，8］。而Patel等的报道却有着不同结果，他们报道的10例RISHN中无1例来源于鼻窦和鼻腔，同时他们还回顾性分析了已经报道的69例RISHN，其中仅3例来源于鼻窦和鼻腔。这可能是与各个文献报道病例首发肿瘤类型不同所致。Cai等和Wei等报道的病例主要是鼻咽癌患者，肿瘤种类和他们接受放疗的部位以及各部位接受的剂量与Patel等报道的并不完全相同。

3．3 淋巴结转移和远处转移

淋巴结转移较少，Wei报道的13例RISHN中仅有1例在确诊时发现颈部淋巴结转移［9］，与其他学者报道的一致［8］，因此大部分RISHN手术不必进行区域性淋巴结清扫。RISHN在确诊时远处转移率较低，Xi等报道的59例RISHN中，诊断时无1例发生远处转移［1］;Wei等报道的13例RISHN亦无1例出现远处转移。但瘤块直径≥5 cm且位于深部(即T2b期)的5例患者中有3例治疗后发生远处转移，远处转移发生率显著高于瘤块直径＜5 cm者(即T1b期)，提示肿瘤大小与远处转移显著相关［9］。

3．4 RISHN病理类型

RISHN虽然少见，但存在着多种病理分型。各种病理分型在RISHN的分布，目前各个文献报道不一。Cai等报道纤维肉瘤是RISHN最常见的类型，所占比例高于骨肉瘤和MFH［8］。而其他报道表明MFH和骨肉瘤则是最常见的病理类型［3］。病理类型分布不一致的原因可能是［8，10］:①随着免疫组织化学方法和电子显微镜技术在病理诊断中的应用，一些原来诊断为MFH的病例被诊断为其他类型，这样会导致"MFH"这个名词逐渐少用［8］;②不同的原发恶性肿瘤放疗后会导致不同的RIS。例如，Mark等报道的3例视网膜母细胞瘤放疗后的RISHN的病理类型均为骨肉瘤，而Lagrange等报道乳腺癌放疗后的RIS中MFH最常见。

3．5 影像学检查

影像学检查在RISHN早期诊断中起着重要作用。James G等对发生于骨组织的RIS在CT中的表现进行了研究，他们认为CT如果发现放疗后的骨组织中以及附近软组织中出现肿块，或者原本稳定的骨质形态出现改变，则应考虑RIS的发生。Cai等研究发现RISHN在MRI和CT中主要表现为局部侵犯和骨质破坏，病灶呈中等以及明显强化和密度不均［8］。而国内的罗振东等研究表明，CT显像中软组织肿块包绕大小不等的高密度瘤骨形成是放疗诱发骨肉瘤的主要特点［11］。而Makimoto研究发现RISHN在MRI和CT中的表现并无特异性，主要表现为密度不均一、强化明显的软组织肿块以及骨质破坏，但MRI和CT可作为监控RISHN发生的有效手段。Abrigo等研究的发现，RISHN在MRI中的表现与首发肿瘤复发或放疗诱发癌的不同。前者表现出肿块增强程度不均，T2加权相中高密度，且RISHN肿物常累及上颌骨区造成其骨质破坏。还有学者的结果表明，不同的影像学检查方法在检测RISHN中的作用并不相同，他们指出相对于CT，MRI有更好增强对比功能及能提供多平面分析，能够有效区分肿块侵犯鼻窦和黏膜炎性改变、辨认早期颅内、血管和骨髓的侵犯，因此能够更好地勾勒出肿物的位置和范围。也有学者指出，MRI在对肿瘤组织成分及周边组织情况的分析方面优于CT［11］。而CT除了跟MRI一样能够辨认脑皮质的侵犯外，还能够更好地了解肿块内的骨化情况。近年来，一些新的影像学检查手段，包括18－F－脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影技术(18F－fluoro－2－deoxy－d－glucose positron emission tomography，PET)的出现使得RISHN的早期诊断效率进一步提高，PET在区分肿块与周围组织方面具有更高的敏感性和精度，而PET结合CT检查(PET/CT)能够分析瘤组织的结构和功能之间的关系，有利于RISHN的早期诊断和治疗方案的制定。

4 RISHN的治疗

4．1 手术治疗

手术切除是RISHN首选的治疗方法，手术能否成功进行影响患者的预后。进行手术治疗应注意以下几个方面:①术前应充分评估患者的身体情况。放疗后的患者，放疗照射的部位及全身都会出现明显的改变。特别是头面部在接受放疗后会出现血供欠佳、纤维化、骨髓炎、开口受限等并发症，而且可能伴有颅神经损伤，甚至还出现放射性脑病。经过放疗后的组织，术后愈合的能力明显下降，术后伤口裂开率高达48%。对于出现放射性脑病的患者，应严格掌握手术指征，对手术应保持谨慎态度，术前应充分评估患者脑细胞的功能及对全麻的耐受能力，必要时应神经营养药物治疗。临床上已有合并放射性脑病的患者全麻后未能复苏清醒的报道［1］。②选择合适的手术方式。由于放疗的组织愈合能力差，因此手术切口应避开受放疗的部位。另外，手术当中应尽量切除瘢痕组织，对于缝合缘张力较大者，必要时应考虑皮瓣进行修补，防止切口裂开。目前运用于RISHN术后修补的皮瓣中以胸大肌皮瓣最具优势，该皮瓣有如下优点［12］:①与头颈部缺损区距离较近;②皮瓣血供丰富，容易存活，成功率高;③能提供较大面积肌皮瓣。还有学者建议采用了游离皮瓣进行手术中缺损的修补，表明游离皮瓣是RISHN术中修补的可选用的材料之一。位于鼻腔、鼻窦及颅底的RISHN，

特别是鼻咽癌放疗诱发肉瘤［8］，因部位深在，且靠近颈内动脉、视神经及硬脑膜等重要结构，处理起来难度很大。对于这些部位的RISHN，传统的手术方法为鼻外入路进行切除，包括鼻侧切开、上颌骨揭翻及颅面联合入路等，但这些术式创伤大，术后容易出现切口愈合不良，瘢痕明显等并发症，严重影响患者手术后的生活质量，且对于位于颅底的病变来说，以上手术方式难以达到手术部位，造成手术困难［12］。近年来，一些学者开展了鼻内窥镜下进行鼻腔、鼻窦及颅底的RISHN的切除，取得了一定的效果［13］。鼻内窥镜下进行RISHN切除具有以下优点［13］:①可获得很好的视觉效果，手术入路更直接，视野更清晰，操作更精细;②因不需行开放的手术切口，避免了伤口愈合不良和裂开的风险，从而满足了患者微创美容的要求;③手术创伤小，术后并发症较低，术后恢复期较短，降低了患者围手术期痛苦，同时提高了患者术后生活质量;④对于需要多次手术的患者，经原入路再次手术，容易达到病变部位，对机体损伤较小。

4．2 放疗

RISHN对放疗不敏感，且进行第二次放疗后并发症多，进行术后放疗是否能改善RISHN的预后尚存争议［1］。然而，对于切缘肿瘤细胞阳性的患者，一些学者认为术后放疗还是值得推荐的。目前对于RISHN放疗的经验主要来源于小样本的病例报道。Yamada等报道1例放疗诱发颅底肉瘤的患者，经内镜手术切除肿瘤后复发，经第二次手术、γ－刀及化疗等治疗，肿瘤生长受到了抑制，从而延长了生存时间［14］。另有文献报道也有对于鼻咽癌放疗后诱发鼻咽部横纹肌肉瘤的患者，仅仅接受了单纯放疗，鼻咽肿物全部消失，治疗后随访3年无复发［9］。Tan等报道了1例鼻咽癌放疗后锁骨上的RISHN，病理类型是多形性梭形细胞肉瘤。患者先接受超分割放疗方案，每天2次照射，总剂量48 Gy，分40次进行。放疗后予肿物完整切除，术后随访5年未见复发，且无淋巴管性水肿、严重纤维化等放疗并发症，提示采用超分割放疗可能是治疗RISHN的较为合理的放疗方式。

4．3 化疗

有学者对化疗对RIS的疗效做出了一些探讨，但目前尚缺少确凿证据来证实化疗对于该肿瘤是否有效。然而对于晚期的患者，化疗可延长其生存时间。目前用于治疗RIS的化疗药物包括阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂等，但疗效不佳。有文献报道放疗后诱发骨肉瘤的年轻患者对氨甲喋呤有较好的反应，显示出一定的效果。考虑RIS的生物学特性与原发性软组织肉瘤相似，有学者认为原发软组织肉瘤的治疗方案可作为RIS治疗的一般原则［6］。也有学者提出，术前的新辅助化疗也是治疗RISHN的可以选择的方法。该方法可以提高肿瘤局部控制率，消除亚临床转移灶和提高手术完整的切除率。目前对于RISHN的新辅助化疗的临床研究报道很少，Franco等报道了3例接受了新辅助化疗RISHN患者，其中1例存活了6年无复发。

4．4 靶向药物治疗

目前仍无靶向药物治疗RIS，包括RISHN的临床报道。但由于人们对RIS发生分子机制认识的不断深入，今后靶向药物治疗RIS的前景仍然十分光明。Rudy等研究发现，88%的RIS组织中有KIT(c－kit基因表达的蛋白)表达，而原发的软组织肉瘤中仅22%表达该蛋白。KIT是一种跨膜的络氨酸激酶受体，参与细胞的信号传导。因此Rudy等建议，如果没有其他有效的治疗方法，采用甲磺酸伊马替尼(一种已经应用于临床的能特异性抑制KIT受体的靶向药物)等药物有可能对RIS，包括RISHN有效。Wei等研究发现100%的RISHN组织中表达抗凋亡蛋白Bcl－2，且在大部分组织呈中－高度表达。研究表明Bcl－2可能参与保护肿瘤细胞免于放化疗引起的凋亡，因此针对Bcl－2的靶向治疗可能会增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而提高化疗的疗效［9］。目前针对Bcl－2的治疗已进入包括肉瘤在内的I期临床试验［15－16］。

5 RISHN的预后

RISHN侵袭性强，进展较快，预后较头颈部原发肉瘤差。Wei等报道RISHN的3年总生存率和无瘤生存率为19．1%和11．0%［3］。Mark等报道RISHN的5年总生存率仅为8%。目前认为，与RISHN预后有关的因素主要包括:①手术是否将肿瘤完整切除。Xi等报道手术完整切除的RISHN患者的3年总生存率明显高于手术未完整切除者(50．5%vs 0%)。Patel等研究也得出同样的结论［17］。②是否接受放化疗等辅助治疗。尽管RISHN对放化疗敏感性差，但考虑到RISHN不易切除完整及容易经血道转移至全身，术后放化疗亦被学者们推荐。Xi等研究发现，一些手术完整切除，切缘肿瘤细胞阴性的RISHN预后仍差，考虑缺乏放化疗是其中原因之一［1］。③RISHN进展快，早期症状不典型、确诊困难，多数患者确诊时已处于中晚期。因此早期诊断是改善RISHN预后的关键;④肿瘤的大小。肿瘤大小是影响RIS预后的重要因子。Wei等研究表明，RISHN病灶直径≥5 cm且位于深部的RISHN(即T2b期)患者治疗后出现远处转移的机会明显高于直径＜5 cm(即T1b)的患者［9］，而远处转移是严重影响预后的因素之一。⑤肿瘤的病理分级。Xi等研究发现病理分级高的RISHN(grade 3)的3年总生存率显著低于病理分级低者(grade 1和grade 2)(0%vs 66%)［1］。⑥其他:包括确诊时出现远处转移和首发恶性肿瘤的治疗造成的RISHN免疫功能低下。

近年来，随着头颈部恶性肿瘤患者接受放疗后的预后不断改善，生存时间不断延长，发生RISHN的病例数将会不断增多，且大部分RISHN进展快，预后差，因此在治疗上对于医务工作者来说是一个巨大的挑战。虽然目前对RISHN的病因、临床特点和预后相关因素的认识有了一定的提高，治疗方法有了一定的改进，但RISHN的防治形势仍十分严峻。早期诊断、手术完整切除、以手术为主的综合治疗手段是提高RISHN疗效的关键。

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R730．61

:B

1001－5930(2015)07－1103－04

2014－11－17

2015－02－09)

(编辑:甘艳)

国家自然科学基金资助项目(编号:81360406)

530021广西医科大学附属肿瘤医院

许坚