肾康注射液联合前列地尔治疗糖尿病肾病的临床效果系统评价

祁佳，唐跃年，张宇锋，夏清青，江卫龙

(1上海交通大学医学院附属新华医院，上海200092;2南京中医药大学附属江阴市中医院)

糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症，目前治疗主要是控制血糖和应用血管紧张素转换酶抑制剂［1］。亦有研究表明，前列地尔能改善尿蛋白，对糖尿病肾病有一定疗效［2］。肾康注射液的主要成分是大黄、黄芪、丹参、红花，具有降逆泄浊、益气活血、通腑利湿的作用，能够抑制肾间质纤维化、减轻肾小球硬化、延缓肾病进展。中西医结合在糖尿病肾病治疗中发挥的作用越来越受到关注［3］。已有研究显示，常规治疗基础上肾康注射液联合前列地尔治疗糖尿病肾病有一定疗效［4，5］，但目前尚无针对肾康注射液联合前列地尔治疗糖尿病肾病的系统评价报道。笔者收集了在常规治疗基础上肾康注射液联合前列地尔治疗糖尿病肾病的随机对照试验，并对其疗效进行综合评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索数据库包括中文数据库和外文数据库。检索年限从建库到2015年1月25日。中文文献检索中国知网数据库(CNKI)、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方数据库。外文文献检索EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL 和Cochrane图书馆。根据各数据库的特点采取相应的检索策略检索，中文检索词包括“肾康注射液”和“前列地尔”和“糖尿病肾病”。英文检索词包括“Shenkang injection”和“alprostadil”和“diabetic nephropathy”。此外，手工检索所有文献附录的参考文献。

1.2 文献入选和排除标准 入选标准:①采用随机对照设计方案;②入选患者均为糖尿病肾病;③年龄、性别、种族不限;④治疗措施为常规治疗基础上肾康注射液联合前列地尔;⑤对照组采用常规治疗或常规治疗基础上应用其他药物或常规治疗基础上单用肾康注射液或常规治疗基础上单用前列地尔。排除标准:①采用半随机分组;②对照措施为相互对照。

1.3 临床疗效评价指标 ①显效:症状减轻或消失，血肌酐清除率(CCr)增加＞30%或血肌酐(sCr)降低＞30%;有效:症状减轻或消失，CCr增加20%～30%或sCr降低20%～30%;无效:不符合显效和有效标准，即治疗后症状不减轻或加重，CCr、sCr无改善。或②成功:基本痊愈，症状消失，尿微量白蛋白及其他各项指标恢复正常;改善:症状明显改善，但各项指标仍未降至正常范围;失败:治疗后未见效，甚至症状进一步加重，各项指标也未见下降。或③显效:临床症状消失，尿白蛋白排泄率(UAER)＜200 μg/min或下降＞50%，肾功能正常或sCr下降30%以上;有效:临床症状改善，UAER≥200 μg/min，较治疗前下降≤50%，肾功能有所好转，sCr下降≤30%;无效:临床症状无改善，UAER及sCr未达到有效标准。或④显效:症状减轻或消失，sCr下降20%;有效:症状减轻或消失，sCr下降10%～20%;无效:sCr及临床症状与体征无改善或加重。临床疗效有效率=(显效数+有效数)/总体数或(成功数+改善数)/总体数。

1.4 文献质量评价和资料提取 用统一的质量评价表格，由两位研究者独立对每一篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对，如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。对试验报告中资料不明的地方通过致电原文献作者获取相关信息。采用Cochrane评价员手册评价纳入文献的偏倚风险［6］，主要内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、数据的完整性和选择性报告结果等。11项研究均未进行分配隐藏，均未提及盲法，均无选择性报告结果，结果数据均完整。本文中1项研究［7］按随机数字表分组，其余 10项研究［4，5，8～15］未介绍随机方法。采用 Jadad 质量计分法评价研究方法学质量，总分为1～5分，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。1项研究［7］2分，其余 10 项研究［4，5，8～15］均为1 分。得分均小于 3分，为低质量文献。

1.5 文献分析方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3 软件进行 Meta 分析［16，17］。计数资料用比值比(OR)，以95%可信区间(CI)表示，连续变量资料采用均数差(MD)，以95%CI表示。若合并研究间存在异质(P＜0.1，I2≥50%)，寻找异质性原因，并采用亚组分析，若未找到异质性原因，则采用随机效应模型进行Meta分析;若合并研究间无异质性(P ＞0.1，I2＜50%)，则采用固定效应模型。

2 结果

共检出相关研究121项，均为中文文献。排除重复检索，初步筛选出文献18篇。仔细阅读二次筛选文献的全文，排除可能重复发表、肾康注射液与前列地尔对照等，最终11项随机对照试验被纳入本系统评价［4，5，7，8～15］。纳入研究均在国内进行，无临床多中心协作研究，1项研究［4］采用4组对照，11项研究共纳入患者761例。纳入研究者均为糖尿病肾病。各研究治疗组均为肾康注射液联合前列地尔，对照组为仅常规治疗或其他药物或肾康注射液或前列地尔。纳入研究均明确疗程。

2.1 临床疗效 4 项研究［9，11，14，15］报道临床疗效总有效率。共收集病例318例，治疗组160例、对照组158 例。异质性检验示 Chi2=1.34，P=0.72，I2=0%。提示上述研究具有同质性，故采用固定效应模型;合并效应值 OR=3.00，95%CI 1.57～5.57，Z=3.37，P=0.000 9，菱形完全居于中线的右侧，提示治疗组和对照组的临床疗效总有效率有统计学差异，利于治疗组。

2.2 尿蛋白、血生化指标改善情况 ①5项研究［4，9，12，13，15］报道 24 h 尿蛋白。共收集病例 324 例，治疗组153例、对照组171例。异质性检验示Chi2=188.81，P ＜0.000 01，I2=97%。提示上述研究具有异质性，故采用随机效应模型;合并效应值MD=-0.11，95%CI-0.18～-0.04，Z=3.12，P=0.002，治疗组24 h尿蛋白低于对照组。②4项研究［4，5，11，14］报道 24 h 尿微白蛋白。共收集病例 300例，治疗组142例、对照组158例。异质性检验示Chi2=211.10，P ＜0.000 01，I2=98%。提示上述研究具有异质性，故采用随机效应模型;合并效应值MD=-122.13，95%CI-185.24～-59.01，Z=3.79，P=0.000 1)，提示治疗组24 h尿微白蛋白低于对照组。③9 项研究［4，7～10，12～15］报道了 sCr。共收集病例 605例，治疗组298例、对照组307例。异质性检验示Chi2=242.48，P ＜0.000 01，I2=96%。提示上述研究具有异质性，故采用随机效应模型;合并效应值MD=-28.07，95%CI-35.91～-20.24，Z=7.02，P ＜0.000 01，治疗组 sCr低于对照 组。④7 项研究［4，8～10，13～15］报道了血尿素氮。共收集病例 479 例，治疗组235例、对照组244例。异质性检验示Chi2=72.25，P ＜0.000 01，I2=89%。提示上述研究具有异质性，故采用随机效应模型;合并效应值 MD=-2.18，95%CI-2.72～-1.63，Z=7.80，P ＜0.000 01，治疗组血尿素氮低于对照组。⑤3项研究［7～9］报道了 CCr。共收集病例 228 例，治疗组 114例、对照组114例。异质性检验示Chi2=27.29，P＜0.000 01，I2=93%。提示上述研究具有异质性，故采用随机效应模型;合并效应值MD=1.45，95%CI 0.75～2.15，Z=4.07，P ＜0.000 1，治疗组 CCr高于对照组。⑥2项研究［5，10］报道了总胆因醇。共收集病例130例，治疗组65例、对照组65例。异质性检验示Chi2=0.47，P=0.49，I2=0%。提示上述研究具有同质性，故采用固定效应模型;合并效应值 MD=-0.79，95%CI-1.12～-0.46，Z=4.72，P ＜0.000 01，治疗组血总胆固醇低于对照组。⑦2项研究［5，10］报道了甘油三酯。共收集病例130例，治疗组65例、对照组65例。异质性检验示Chi2=5.51，P=0.02，I2=81%。提示上述研究具有异质性，故采用随机效应模型;合并效应值MD=-0.51，95%CI-1.33～-0.31，Z=1.22，P=0.22，治疗组血甘油三酯与对照组差异无统计学意义。⑧2项研究［7，11］报道了UAER。共收集病例139例，治疗组73例、对照组66例。异质性检验示 Chi2=8.48，P=0.004，I2=88%。提示上述研究具有异质性，故采用随机效应模型;合并效应值 MD=-40.09，95%CI-63.20～-16.99，Z=3.40，P=0.000 7，治疗组 UAER 低于对照组。

2.3 不良反应 1项研究［5］报道治疗组1例注射部位疼痛、潮红。所有研究无重大不良反应报道。治疗组与对照组不良反应差异无统计学意义。

3 讨论

糖尿病肾病大部分有典型糖尿病肾小球病变，即使血糖和血压控制良好，也难以控制其肾功能衰竭恶化，进行有效干预治疗，保护肾功能、减少尿蛋白，可控制和延缓其进一步发展。

肾康注射液具有降逆泄浊﹑益气活血的功效。现代研究表明，肾康注射液具有扩张血管﹑调节血脂﹑降低血液黏稠度和血小板以及红细胞聚集的作用，从而增加肾血流量、降低肾小球毛细血管压力、改善肾小球内血液高凝状态，最终达到降低尿蛋白的作用。

前列地尔可通过增加肾脏血流量，降低动脉阻力和肾小球内压，同时抑制血栓素A的合成，减少免疫复合物的沉积，防止肾小球内血栓的形成，抑制细胞因子的炎性作用，抑制血小板凝集，改善微循环，从而达到减少尿蛋白的目的。

本研究纳入11项原始研究，Meta分析结果显示，与对照组比较，治疗组临床疗效总有效率、CCr高，24 h尿蛋白定量、24 h尿微白蛋白定量、sCr、血尿素氮、血总胆固醇、UAER均低。在安全性方面，无重大不良反应发生，治疗组与对照组不良反应差异无统计学意义。提示肾康注射液联合前列地尔治疗糖尿病肾病临床疗效显著，能有效减少尿蛋白，改善肾功能，临床安全性较好。

纳入研究质量较低是影响本次系统评价结论的一个重要原因:10项研究随机方法不明确;11项研究均未述及随机分组方案隐藏;未采用盲法;未介绍研究者及患者依从性情况;随访时间不明确;未进行样本数估算;统计分析未进行可信区间估计。这些研究都可能引起偏倚，偏倚可能性的存在一定程度上会影响研究结论的准确性。本次评价属于初步结论，尚需要更多高质量、多中心、大样本、严格设计的随机对照试验来进一步验证其疗效与安全性，以获取最佳证据。

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