糖尿病肾病微炎症发生机制及中药治疗研究进展

张春亭，郭兆安（.山东中医药大学第一临床医学院03级硕士研究生，山东　济南　5004；.山东中医药大学附属医院、山东省中医院，山东　济南　500）

糖尿病肾病微炎症发生机制及中药治疗研究进展

张春亭1，郭兆安2
（1.山东中医药大学第一临床医学院2013级硕士研究生，山东济南250014；2.山东中医药大学附属医院、山东省中医院，山东济南250011）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）已成为发展到终末期肾脏病的主要原因之一。近期许多研究发现［1］，以黏附分子、炎症趋化因子和炎性细胞因子表达增强，血清C反应蛋白水平升高为主要特征的炎症过程可能在DN的发生和发展中占据重要地位。然而，这种炎症是非病原微生物引起的、非显性的慢性低度炎症，即“微炎症”。同时，研究发现中药在改善DN微炎症方面有一定的作用。现就近年来DN微炎症发生机制及抗炎症中药的研究进展综述如下。

1　DN微炎症机制

研究发现，DN微炎症的发生与肾脏固有细胞、单核（巨噬）细胞、致炎因子、肾脏固有免疫受体、NF-κB 和P38MARK信号转导通路及炎症microRNA等有关［2］。在DN复杂的代谢紊乱及血流动力学异常等因素的刺激下，肾脏固有细胞功能紊乱，致炎因子和肾脏固有免疫受体表达水平提高，NF-κB和P38MARK信号转导通路激活及炎症microRNA转录增加，单核/巨噬细胞在肾小球及肾间质浸润活化，活化的单核/巨噬细胞与肾小球细胞发生黏附级联反应，从而导致和促进了DN微炎症的发生和发展［3，4］。

1.1肾脏固有细胞功能紊乱

肾脏的固有细胞包括肾小球内皮细胞、肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞、足细胞、成纤维细胞及其他间质细胞。肾小球内皮细胞与炎症关系最为密切，其表面表达的与白细胞相关的受体决定了它既是炎症的主体，又是免疫应答的抗原提呈细胞［5］。研究发现，在高血糖、胰岛素抵抗、非酶糖基化、氧化应激、血液流变学异常等因素的影响下，肾小球内皮细胞出现损伤和修复障碍，同时，使肾小球内皮细胞分泌过多的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），引起单核（巨噬）细胞浸润，通过炎症级联反应，导致微炎症的发生［6］。另外，研究发现在高血糖和糖基化终末产物（AGEs）的刺激下，肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞亦可合成和分泌大量的MCP-1［7］。

1.2致炎因子表达水平升高

致炎因子是加速和维持微炎症的关键。研究发现黏附分子、炎症趋化因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、白细胞介素类和血浆纤溶酶原激活物抑制因子（PAI）等作为致炎因子参与了DN微炎症的发生和发展［8］。DN患者体内高度表达的致炎因子和生长调节因子相互关联，相互作用，扩大了炎症级联反应，促进DN微炎症的发生和发展。

黏附分子。炎症细胞与内皮细胞黏附是炎症反应的第一步。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）促进了炎症细胞与血管内皮细胞分子的黏附。研究发现，DN患者体内的ICAM-1和VCAM-1表达水平升高［9］。同时，Okada S等发现［10］，ICAM-1和VCAM-1敲除可抑制DN小鼠尿白蛋白排泄，预防肾组织损伤和炎症发生。另有研究发现，选择素族中表达于活化内皮细胞表面的E-选择素和表达于白细胞与硫脂结合的L-选择素有促进炎症部位白细胞沿血管内皮细胞滚动的作用，从而促进白细胞向炎症部位募集［11］。Narum S等［12］发现，DN患者肾小管周毛细血管中E-选择素表达水平升高，并与肾间质的巨噬细胞浸润正相关。

炎症趋化因子。炎症趋化因子与其受体结合可促进炎症细胞向炎症部位聚集，从而起到诱发和加重局部炎症的作用。其中MCP-1（C-C基序趋化因子2，CCL2）在单核细胞向肾脏的移动中作用关键，是强有力的单核（巨噬）细胞趋化因子。研究发现，DN患者高血糖和AGEs可刺激肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞合成分泌MCP-1增加，使得MCP-1在肾脏的表达水平升高，引起炎症细胞的聚集，通过炎症级联反应，促进DN微炎症［13］。另外，MCP-1与受体CCR2结合后，还能诱导ICAM-1的产生，从而增加炎症细胞与内皮细胞黏附，促进炎症细胞向炎症部位募集，加重DN微炎症［14］。

白细胞介素族类、TGF-β1、TNF-α和PAI。目前研究已证实，白细胞介素族类、TGF-β1、TNF-α和PAI等在DN的肾脏表达水平高于正常，这些细胞因子作为炎症因子均参与了DN微炎症的发生，同时这些炎症因子还通过炎症细胞的自分泌和旁分泌使炎症效应不断扩大［15］。高血糖、胰岛素抵抗、非酶糖基化、氧化应激、血液流变学异常等因素损伤肾脏固有细胞并引起单核细胞（巨噬）细胞的浸润和活化，损伤肾脏细胞及浸润活化炎症细胞释放IL-1、IL-6、TGF-β1、TNF-α、PAI等炎症因子水平增加，释放的炎症因子又进一步加重肾脏的损害，使得肾脏处于一种慢性的低度的炎症损害的循环中［16，17］。

1.3自身免疫受体表达增强

免疫细胞迁移至肾脏是早期DN的重要特征。与炎症相关的免疫受体主要是Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）及Fcy受体［2］。自身免疫受体中Toll样受体的功能主要是连接固有免疫和获得性免疫。研究发现，TLR2、TLR4蛋白及基因在链脲佐菌素诱导的DN大鼠的肾脏表达明显增加，炎症浸润也明显增加。Fcy免疫受体缺乏的DN大鼠肾脏炎性细胞浸润、氧化应激及相关的基因表达低于Fcy受体正常的DN大鼠，说明减少Fcy免疫受体的激活可以减轻肾脏微炎症，保护肾脏［18］。

1.4炎症相关信号传导通路激活和炎症microRNA转录

近年，NF-κB和P38MAPK信号转导通路的激活和炎症microRNA的转录方面的研究成为国内外的热点。研究发现，作为免疫炎症相关基因调控枢纽的NF-κB信号通路在高糖的刺激下被激活，激活后的信号传导通路诱导炎症相关靶基因高度表达，使炎症相关microRNA转录增加，从而使致炎因子分泌增加，通过炎症级联反应，导致微炎症的发生和发展［19］。另有研究发现，DN患者代谢紊乱和血流动力学异常亦可激活p38MAPK信号传导通路，p38MAPK激活后可导致肾脏致炎因子的产生和活化增加［20］。

2　中药改善微炎症研究

2.1单味中药及提取物

郑亚萍等［21］发现赤芍改善DN大鼠早期肾功能，可能与抑制TNF-α的表达，降低MCP-1和ICAM-1水平，继而减少肾脏巨噬细胞的迁移和浸润，从而减轻DN微炎症的状态有关。张生权［22］研究发现绞股蓝提取物具有降低DN大鼠血清内TNF-α、IL-6和CRP水平，从而改善DN微炎症状态的作用。刘冬恋等［23］发现白芍多苷可抑制DN组织TNF-α的高表达，从而发挥改善微炎症，降低尿蛋白排泄，保护肾脏的作用。

2.2中药复方

冯天保等［24］报道在常规西药治疗基础上加用糖肾安（黄芪、太子参、玉米须、冬虫夏草孢子粉等）可下调DN患者的血清炎症因子水平，改善微炎症。张美兰等［25］发现健脾益肾汤（黄芪、太子参、茯苓、山茱萸等）治疗糖尿病肾病可显著降低血清CRP、TNF-α水平，认为其作用机制可能与抑制微炎症反应有关。范维等［26］发现健脾补肾汤（黄芪、山药、薏苡仁、党参等）可明显降低CRP及TNF-α水平，改善早期糖尿病肾病患者的炎症状态，改善DN预后。

2.3中药制剂

李军等［27］发现灯盏花素注射液可明显降低2型DN早期患者尿蛋白排泄率，并发现还可降低血清IL-6、TNF-α、TGF-β1和CRP的表达水平，抑制炎症反应。姚秀松等［28］观察生脉注射液对糖尿病肾病微炎症状态的影响，发现生脉注射液可下调正性炎性时相反应蛋白水平、减少氧自由基产生、改善氧化应激，从而改善DN微炎症，延缓DN的进展。

3　小　结

随着DN微炎症机制进一步明确，改善微炎症有望成为治疗DN的一种新靶点。同时，随着中药改善微炎症机制的进一步研究，中药改善微炎症将成为改善DN预后和延缓DN进展的新方法。

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［收稿日期］2015-08-03

［通讯作者］郭兆安

［中图分类号］R255.487.2

［文献标识码］A

［文章编号］1004-2814（2015）12-1194-03