针灸治疗缺血性脑卒中作用机制研究进展

张 丽，曹 奕

（1.安徽中医药大学2013级硕士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第二附属医院，安徽 合肥 230061）

针灸治疗缺血性脑卒中作用机制研究进展

张 丽1，曹 奕2

（1.安徽中医药大学2013级硕士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第二附属医院，安徽 合肥 230061）

缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）又称脑梗死（cerebral infarction，CI），是指供应大脑血液的血管狭窄或闭塞，血液成分和血液动力学发生改变引起局部脑血流供应障碍，脑组织局灶性缺血缺氧，进而产生坏死、软化而出现的病症。研究发现脑卒中是发达国家和发展中国家人口致残及致死率居高不下的主要原因之一［1］。

针灸治疗缺血性脑卒中具有明显的疗效，主要有改善脑微循环和血流变，抗细胞凋亡，保护神经元，保护血脑屏障，影响某些信号通路，减轻炎症反应，调节免疫，促进血管新生，抗自由基氧化等作用。综述如下。

1 改善脑微循环和血流变

针刺可增加脑部供血，改善脑血管调节功能，从而减轻脑组织损伤［2］。针刺能够增加梗死局部血流量，进而调节脑微循环。石磊等［3］在比较MCAO模型大鼠脑梗死后30min和1h、2h、3h、4h、5h、6h各时相脑皮质血流量的变化规律及电针的干预效应中发现，电针干预可显著提高MCAO模型大鼠局部脑血流量，并且电针干预可同步提高梗死灶对侧半球局部脑血流量，由此可增加梗死区周围脑血流灌注。谢蓓菁等［4］在观察不同治疗干预下脑卒中患者脑血流速度的变化实验中发现，头皮针治疗能刺激脑血流自动调节，使血液循环发生重新分配，提高颈内动脉系颅内分支血流速度，增加脑血流量。彭兴等［5］通过实验发现，针灸可使脑梗死大鼠全血黏度（ηb）高切、中切、低切，血浆黏度（ηp），血细胞比容（HCT），红细胞聚集指数（EAI）等指标均明显改善。进而说明针灸可以降低脑梗死大鼠全血黏度、血浆黏度、红细胞比容和红细胞聚集指数，增加海马局部血流量，海马最终得以保存更多神经元而发挥其改善学习记忆功能的作用。

2 抗细胞凋亡及保护神经元

脑缺血后，细胞死亡包括由凋亡和坏死。缺血早期，缺血中心区脑血流急剧下降，神经元死亡以坏死为主，而缺血中心区周围即缺血半暗带的神经元仍具有代谢活力，随着缺血后产生的一系列变化，其后续的死亡以凋亡为主。凋亡的细胞大部分为神经细胞，少数为胶质细胞和血管内皮细胞［6］。脑缺血再灌注导致神经元损伤，凋亡相关基因及蛋白被激活，与此同时机体内释放大量的细胞因子诱发凋亡发生。研究表明，脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的主要机制为线粒体损伤、钙超载及氧自由基的累积等［7］。刘银妮等［8］证明头针可通过增加内源性神经营养因子的含量以促进急性脑缺血再灌注损伤过程中神经干细胞的修复，实现对缺血脑组织保护的目的。针刺可以直接促进神经干细胞的增殖和分化，改善神经功能缺损评分，从而促进神经功能的修复［9］。王少帅等［10］动态观察急性脑梗死及电针治疗后梗死灶边缘Brdu阳性细胞数和DCX阳性细胞数，证明电针治疗对神经前体细胞（NPCs）移行在中枢神经损伤修复中的作用。NPCs具有自我更新和增殖为神经元和胶质细胞的能力。脑梗死后NPCs可移行至缺血灶周围，补充、修复神经元的缺失和功能损伤，发挥内源性抗损伤修复作用。

3 影响某些重要的信号通路

脑缺血时能引起大量细胞因子和生长因子的释放，这些因子能够激活JAK-STAT信号转导系统。脑缺血及再灌注损伤可使JAK-STAT信号通路激活。由于缺血性损伤及再灌注导致的局部炎性反应中，JAK-STAT家族的调控对神经细胞凋亡过程起着决定性作用，其中细胞死亡可能与STAT激活相关，而细胞生存和修复可能与STAT3、STAT5激活有关。研究表明，针刺可产生JAKSTA信号转导途径，减少神经元凋亡的发生，对脑缺血再灌注损伤起保护作用［11］。于涛等［12，13］研究发现电针治疗可以抑制脑缺血后的STAT1水平，在脑缺血超早期就能明显提高STAT5水平，激发机体的自我保护机制，同时还可以激发这种保护机制持续作用达3天以上。这可能是其治疗脑缺血、改善受损脑功能的一个重要途径。韩德雄等［14］认为JAK-STAT信号转导在缺血性脑损伤与神经元凋亡之间担任重要角色，针刺干预其信号转导，将成为是脑缺血及再灌注损伤的防治的重要手段。

胞外信号调节激酶（extracellular-signal regulated kinase，ERK）是MAPK家族重要成员之一，主要分布在细胞浆中，接受NGF-Ras-Raf-MEK（RAS受上游信号NGF的激活后辟酸化下游蛋白而产生一系列的级联反应。RAF被RAS激活后激活下游的MEK，MEK进而激活ERK，使活化的ERK进入细胞核，辟酸化特定基因上的特定位点，调控转录。）顺序激活转至胞核，磷酸化转录因子，可调节转录活性，神经元据此作出反应。ERK还可被多种剌激（如神经递质、氧应激、缺血等）激活，它在脑损伤与神经细胞调亡的关系已逐渐确定。其参与细胞生长、增殖、分化、转化和保护机制。ERK信号通路的激活，可在脑缺血缺氧后使神经具有保护作用。ERK通路及其同家族成员的活化和表达对内源性调亡途径进行调控，细胞周期ERK调控，不仅可以抑制胶质细胞大量活化和过度增殖，減少了有害因子，还使局部微循环也得到改善。李春［15］选择病局部皮质及海马神经元为研究对象，观察脑缺血再灌注后的神经细胞调亡，杨忠华等［16］通过实验发现，电针可以上调P-ERK而抗细胞调亡，为从分子信号途径寻找促进神经修复、以期减少脑缺血再灌注后神经系统后遗症的方法提供了依据。电针可以调控MAPK/ERK信号通路，降低p-ERK的表达，干预脑缺血早期MAPK/ERK信号通路对神经元可能产生的毒性作用，减轻脑组织损伤，对大脑起到保护作用。

4 减轻炎症反应及调节机体免疫

在脑卒中早期，炎症反应会加重脑组织损伤。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）是炎症反应中最重要的分子。如果脑血流再通时间超过治疗时间窗，可加剧脑损伤，即产生再灌注损伤。脑缺血再灌注损伤主要与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-1β、IL-6等炎性细胞因子、黏附分子及由此介导的炎症介质失控、释放而形成的“瀑布效应”关系密切［17］。研究发现针刺可以调节某些炎症反应因子。“贺氏三通法”可对脑缺血再灌注模型大鼠血清TNF-α、IL-18和IL-1水平的产生影响［18，19］。罗文舒等［20］实验发现针刺MCAO模型大鼠，针刺督脉经穴可抑制脑缺血再灌注后TNF-α mRNA的过度表达，进而减少细胞凋亡，改善脑缺血损伤。陈素辉等［21］针刺百会和足三里穴可通过调节脑缺血损伤大鼠双侧脑组织IL-6的表达，干预脑缺血再灌注损伤大鼠的炎症反应。孙琳琳［22］通过检测各组大鼠外周血清中炎性反应相关信号ACTH，IL-1，IL-6，TNF-a，Hsp70的含量，探究电针百会透刺印堂配伍人中穴对机体应激-损伤-修复链的影响的机制。

5 促进血管新生

血管新生（angiogenesis）是指在原有血管基础上，通过内皮细胞芽生，血管分裂、分支而形成复杂血管网络，并使其功能与局部需要相适应的过程。血管新生的调节途径一是血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（flt-1等）调节通路，二是血管生成素（Ang）及其受体（Tie）调节通路，这两条途径协同作用，共同促进机体血管形成。近年来较公认的说法是针灸可以促进骨髓干细胞动员和调节血管新生相关因子来促进血管新生。穆桂萍等［23］实验证明针刺任督脉可使MCAO模型大鼠脑内CD34等表达均增加。说明针刺任督脉经穴可能通过上调脑内VEGF和CD34蛋白表达，促进微血管新生，这可能为其抗脑缺血再灌注损伤的作用机制之一。王秀志等［24］电针能够提高脑缺血再灌注大鼠外周EPCs数量，促进缺血脑皮层VEGFR-2、PECAM-1表达，促进缺血区血管新生。杨敏等［25］头针治疗能够对大鼠局灶性脑缺血再灌注后脑组织内血管内皮生长因子（VEGF）及内皮抑素（ES）表达产生影响，其机制可能通过上调缺血区VEGF的表达、下调ES来引导脑缺血再灌注后的血管新生，有利于改善缺血半影区血液供应和促进神经功能恢复。赵瑛等［26］观察到电针MACO模型大鼠“曲池”，“足三里”，可使血清中EPCs数量增多，VEGF含量升高外，VEGF介导的EPCs动员主要依靠MMP-9。

6 抗自由基损伤

脑缺血后，氧自由基产生增多，可引发氧化应激反应，进一步造成组织损伤和炎症反应。SOD是重要的自由基清除剂。其含量的变化间接反映细胞免受损伤的程度，提高SOD的活性或抑制SOD活性的降低将对组织细胞起到一定的保护作用。陈燕等［27］研究发现电针能使脑I-R损伤大鼠脑组织中的SOD含量明显增加。徐晶等［28］观察针药结合治疗可使局灶性脑缺血—再灌注大鼠模型脑组织SOD活性增强、MDA及NO含量降低，说明头针及针药结合治疗可抑制自由基代谢及改善线粒体功能，减轻氧自由基介导的脂质过氧化反应。陈燕等［29］通过观察电针对脑缺血-再灌注（I-R）损伤后大鼠脑组织SOD和IL-1β含量的影响发现，电针能使脑I-R损伤大鼠脑组织中的SOD含量明显增加，而丙泊酚可以显著降低IL-1β含量。丙泊酚麻醉下电针可通过影响SOD、IL-1β明显减轻大鼠脑I-R损伤。

7 总 结

针灸治疗脑缺血机制的研究已深入到血液流变学、生物化学、分子生物学等层面，并取得了一定的进展。脑缺血组织损伤是一个复杂和受多方面因素影响的过程，仅仅从这几方面探讨还是远远不够。更深入全面了解其作用机制，为针灸治疗缺血性脑卒中提供更科学有力的理论基础和指导方向，从分子生物学、蛋白组学等角度多方面、多层次进行重点攻关，取得更大的突破，是广大医学工作者值得考虑和继续探索的问题。

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R245.311

A

1004-2814（2015）11-1080-03

曹 奕

2015-06-15