影响已上市中药品种安全性的生产工艺因素及其监管建议

韦晓瑜

(国家中药品种保护审评委员会，北京，100070)

随着现代科学技术的发展和药品相关法规的日益完善，特别是2007年的《药品注册管理办法》［1］和2008年的《中药注册管理补充规定》［2］发布实施后，新上市的中药品种研究水平大幅度提高，安全性、有效性和质量可控性也有了明显的提升。但以中药注射剂为代表的一些早期上市中药品种的安全性问题引起了业界的普遍关注，这些安全性问题暴露了早期中药研究的不足，影响因素来自药材、生产工艺、质量控制、临床合理用药等多个方面。中药复方制剂由多种成分协同作用产生疗效，合理、稳定、可控的生产工艺是制剂安全的重要保障。以下试述一些源自中药生产工艺方面的主要因素，并提出相应的政策建议，为改善早期上市中药品种的安全性问题及监管作一参考。

1 生产工艺对已上市品种安全性的影响

1.1 工艺过程影响因素

1.1.1 前处理 中药生产工艺过程的前处理包括对药材的鉴定和检验，以及炮制加工。由于药材资源的日益匮乏并由此导致的药材价格过快上涨，而药品价格在不正当竞争、药价下调等压力下呈下降趋势，且早期上市品种的药材来源相关研究薄弱，造成这类品种的药材来源较为混乱、基原不明确等，如果使用或混入未经研究确认的“新”药材(新药材及药用部分、地方习用药材、药材替代品、药材混淆品)，将使中药的毒性发生变化［3］。疏于鉴定和检验不仅影响品种的有效性，混入有毒药材将直接影响品种的安全性。例如银花事件中，除滥用或过度使用硫磺熏蒸外，中药生产企业不按规定进行入厂检验、使用非药用部位代替药用部位投料［4］，这些影响用药安全的前处理方式凸显了工艺前处理过程存在的安全方面的隐忧。另一方面，在炮制加工过程中，特别是对有毒药材的减毒炮制中，由于相应研究基础不足，不能阐明其炮制减毒机理，对于炮制减毒存效的“适中”程度及其毒性成分的安全范围尚不清楚，故制订的质量标准还不能真正控制毒性中药的安全和有效［5］;且早期上市品种中，各地炮制方法不统一，毒性成分未能得到有效控制，也因此形成用药安全隐患。

1.1.2 提取与分离 中成药的提取与分离纯化过程中，现代工艺例如水提取醇沉、有机溶剂提取、大孔吸附树脂提取、超临界萃取等的广泛应用，对于传统工艺(水煎合煎或生药直接粉碎制剂)来说发生了较大变化，必然会引起其中物质基础的变化，由此品种安全性很可能会随之变化。一些中药注射剂所用的中药材中含植物蛋白或有机质，在人体内形成半抗原，可能引发过敏反应，而在水提取醇沉的过程中如果沉淀不完全，则大分子抗原物质可能会带入注射液，例如香丹注射液、丹参注射液中含有来源于丹参提取工艺的高分子抗原物质，其可与丹参相关的抗体发生抗原-抗体反应，引发动物的速发型过敏反应［6］。

提取与分离纯化过程中由外界引入的有机溶剂残留问题也值得关注，早期上市的品种特别是中药注射剂的不良反应，部分是由于采用对溶剂残留未加以严格控制的提取物投料所致。自ICH把中药生产中常用的提取溶剂乙醇列为第三类溶剂并规定了摄入量后［7］，我国也在新药审评过程中逐步完善了相应的技术指导原则，进而减少了此类安全性问题的发生。但已上市较长时间的品种由于基础研究欠缺，其安全性仍需进一步研究确证。

1.1.3 混匀 在混匀工艺过程中，较容易引起安全性问题的是处方中毒性药材混合不均，一些老品种特别是含毒性药材的具有风湿、外科、骨伤科适应证的制剂执行的仍是部颁标准、地方标准等，大多未明确具体的混匀方法，且对毒性成分未规定限量，由此也会造成用药安全隐患。例如执行部颁标准的神农镇痛膏［8］，其处方共25味药并含毒性药材马钱子，总混步骤涉及稠膏、浸膏、细粉、贵细药材等不同物理性质的中间体，如果生产企业不施行严格的混匀工序、进行工艺验证并建立有效的产品质量内控标准，其产品的安全性将难以得到保障。

1.1.4 制剂工艺 制剂成型工艺过程中，安全风险主要源于加入的辅料及灭菌工艺等过程。2006年国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草类注射液的不良反应报告近5500份，经过研究发现，鱼腥草类注射剂中的助溶辅料聚山梨酯80的用量是导致不良反应发生的关键因素［6］。早期上市的一些品种，由于药材来源及质量的不稳定，导致最终制剂成型工艺中需要加入辅料的量不确定，因而这些品种的质量标准也未明确辅料的加入量甚至种类，亦欠缺相关安全性研究数据，这也是近年来一些老品种不良反应事件频发的重要原因之一。此外，中药注射剂生产过程中使用的辅料如助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂等还可能与中药成分发生反应或交联形成致敏原［9］，而对此类问题的研究目前大多仍是空白。

制剂工艺中常用的一些灭菌方法由于使用不当带来的问题也不容忽视。在常用的灭菌技术中，热灭菌技术中的高温容易使中药的一些成分发生变化;辐照灭菌中大剂量、重复辐照导致的残留对中成药安全性的影响仍有待商榷［10］;而气体灭菌同样需要关注残留以及其对制剂中各类成分的影响［11］。

1.2 工艺变更的影响因素 国家食品药品监督管理局于2011年11月发布了《关于印发已上市中药变更研究技术指导原则(一)的通知》［12］，对已上市中药变更生产工艺等方面进行了明确，然而部分老品种由于当时中药研究水平所限，工艺可行性和重复性较差，而执行的药品标准中制法项描述较为简略，因此一些企业自行调整工艺流程，而未进行相关验证及研究工作;或虽进行了相关验证研究，但选择的评价指标不能完全体现品种的安全性。此外由于早期品种上市前研究中的试生产规模不同于上市后的实际大生产规模，采用试生产得到的样品作为毒理及临床研究的样品，也可能影响品种的安全性。

另一方面，企业自行调整工艺也造成了执行同一质量标准的品种生产工艺存在较大差异，较为典型的如:舒血宁注射液质量标准中制法仅规定为“以银杏叶经提取制成的灭菌水溶液”，这就存在实际生产中有以银杏叶药材为起始原料，也有以银杏叶提取物为原料的，这样的变更直接导致了不同企业或同一企业不同批次产品的质量差异［13］。尤其是部分早期上市的仿制品种不需要进行大样本量的临床研究甚至不需要进行临床研究［14-16］，这些因素都给临床用药带来安全性风险。

1.3 应用新技术的影响因素 随着相关学科的发展，越来越多的新技术新设备被用于中药的生产过程，例如:半仿生提取、亚临界水萃取等提取技术，超滤技术、膜分离技术等分离纯化技术，带式干燥、微波干燥等干燥技术，固体分散制剂、靶向制剂等制剂技术。这些新技术的应用及设备的更新，为现代中药的生产提供了良好基础的同时也因为可能涉及物质基础变化而带来一定的安全风险，例如一些有毒的疗效成分目前质量控制方面仍难以确定其上下限，如果采用了新的提取技术，显著提高了提取率，提高疗效的同时也很可能增加了毒性。此外很多设备的更新也可能带来更多未知的用药安全隐患。

2 改进提高及监管建议

2.1 加强基础研究，确定关键工艺参数 中药生产的滞后主要源于中药成分的复杂性及基础研究的欠缺，由于有效成分及毒性成分不清楚，工艺过程中的提取和除去目标不明确，致使参数不明确，因此需要深入进行相关物质基础研究，为确定与安全相关的关键工艺参数提供可靠的数据支持，将安全风险控制在可接受的范围内。而早期上市的品种因其先天研究的不足，尤其需要进一步完善安全相关的基础研究，并在此基础上对现行的工艺的合理性进行再评价，细化并确定相应工艺参数。

2.2 建立中间体内控质量标准，完善过程控制 随着中药研究的深入，很多已上市品种的现行质量标准的不足之处愈发凸显，例如一些检测指标专属性差，有毒药材无明确的毒性成分的含量限度范围，重金属含量较高的品种无重金属检测项等，这些问题都需要生产企业在生产过程中不断积累数据，并由此建立高于法定标准的内控质量标准，特别是建立完善的中间体质量控制标准，完善过程控制，提升品种质量，降低品种的安全风险系数。

2.3 加强工艺验证，提高质量稳定性 2010年实施的新GMP［17］强调了对工艺进行确认及验证，确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定，而且对于生产多年的品种，有必要进行回顾性验证，以确保生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。结合工艺参数及中间体内控质量标准等对已上市品种进行相应的工艺验证能够保障品种的批间质量稳定性，科学、合理、稳定的工艺路线才能确保品种的安全性。随着现行GMP的全面实施，已上市中药品种的质量将会显著提高。

2.4 利用中药品种保护制度，促进改进提高 中药工艺方面因素导致的已上市品种用药安全问题，通常是上述多个原因造成，尤其对于工艺不够完善的老品种，需要从工艺合理性、可控性、稳定性出发，开展工艺验证、物质基础、过程控制等多方面安全性相关研究以获得更多数据，进而完善工艺过程。中药品种保护制度［18］是目前我国中药监管领域中一项鼓励已上市品种改进提高的制度，申请保护的企业需要提供相关资料证明工艺的科学、合理、稳定，并保证在保护期内持续对工艺等方面进行深入研究提高，以获取对相应品种的市场一定范围的独占权。充分利用中药品种保护制度，发挥政府监管的引导作用，激励企业对已上市品种进行工艺方面研究提高，实现品种二次开发，既是提高已上市品种安全性的有效手段，也契合了中医药事业发展“十二五”规划［19］的要求。

［1］国家食品药品监督管理局政策法规司.食品药品监督管理常用法律法规汇编［S］.2版.北京:中国医药科技出版社，2008:643.

［2］国家食品药品监督管理总局.关于印发中药注册管理补充规定的通知［DB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/27432.html，2008-1-7.

［3］白毅.传统非毒性中药材安全性不容忽视［N］.中国医药报，2013-10-28.

［4］国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局督促严肃查处涉嫌违法药品生产企业.［DB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/79434.html，2013-3-28.

［5］李飞.中药炮制减毒研究的现状分析及工作设想［C］.中华中医药学会四大怀药与地道药材研究论坛暨中药炮制分会第二届第五次学术会议与第三届会员代表大会论文集，2007:26-28.

［6］白毅.打好工艺研究基石——专家热议提高中药注射剂质量和安全策略［N］.中国医药报，2009-6-2.

［7］INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALSFOR HUMAN USE.IMPURITIES:GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTSQ3C(R5)［DB/OL］.http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html，2011-2-4.

［8］中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册［S］.北京:中华人民共和国卫生部药典委员会，1995:130.

［9］程芳，刘兆平.中药注射剂安全性评价与关键技术的研究［J］.中国中药杂志，2009，34(8):1052-1054.

［10］马建忠.中药灭菌工艺起争端过量辐照影响药材安全［DB/OL］.http://www.zgycsc.com/readinfo-htm-ifid-72712-search_var-%E6%B6%93%E7%91%B0%E5%BC%AC.html?ifid=72712，2012-04-12.

［11］马方励.常用灭菌技术及其对中药制剂质量的影响［J］.中华中医药学刊，2012，28(12):2640-2642.

［12］国家食品药品监督管理局.关于印发已上市中药变更研究技术指导原则(一)的通知［Z］.2011-11-16.

［13］封淑华，冯丽，赵志军，等.舒血宁注射液生产工艺探讨［J］.中国中药杂志，2010，35(14):1909-1910.

［14］国家药品监督管理局.仿制药品审批办法(局令第5号)［Z］.1999-4-22.

［15］国家药品监督管理局.药品注册管理办法(试行)(局令第35号)［Z］.2002-10-30.

［16］国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法(局令第17号)［Z］.2005-2-28.

［17］中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订)［Z］.2011-1-17.

［18］中华人民共和国国务院.中药品种保护条例［Z］.1992-10-14.

［19］国家中医药管理局.国家中医药管理局关于印发中医药事业发展“十二五”规划的通知［Z］.2011-12-28.