鼻咽癌IMRT GTVnx勾画的研究进展

杨蜜 付曦 潘荣强 张欣平 蒲廷 唐祖阁

(南充市中心医院肿瘤中心,四川南充 637000)

鼻咽癌IMRT GTVnx勾画的研究进展

杨蜜 付曦 潘荣强 张欣平 蒲廷 唐祖阁

(南充市中心医院肿瘤中心,四川南充 637000)

放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法,目前调强放疗为主要的放疗方式,对于鼻咽原发灶和颈部转移灶的肿瘤靶区(Gross tumor volume,GTV)的勾画和认识目前仍没有统一定论,其受影像技术,是否使用诱导化疗等相关,同时部分机构认为对于GTV的正确认识可以指导分期及预后提供一定依据。以下就上述问题作一综述。

调强放疗;肿瘤靶区;影像技术;诱导化疗;预后

鼻咽癌是东南亚和中国南方最常见的恶性肿瘤之一,放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法,放疗原则是在有效保护正常组织的基础上尽可能提高肿瘤组织照射剂量。由于鼻咽位置特殊,周围毗邻许多关键器官如大脑、脑干、脊髓、垂体、视交叉和腮腺等,因此对这些关键器官的不必要照射将引起潜在的远期并发症,最终影响患者生活质量。精确放疗的目的是避免肿瘤区域的低剂量照射,同时尽可能减少关键器官的照射剂量,达到增加肿瘤局部控制率同时减少放射并发症的目的。基于调强放疗(Intensity modulated radiotherapy,IMRT)良好的靶区适形及正常组织包含的特点,尽管目前鼻咽癌使用IMRT已经明显的提高肿瘤的局控率及生活质量,多个研究结果[1-7]显示鼻咽癌的无进展生存率(Progression free survival,PFS)可超过90%,但是局部复发及转移仍是失败的主要形式[8]。失败的原因除了与肿瘤的生物学行为有关外,靶区勾画的准确程度起到了很关键的作用。

鼻咽癌的靶区按照RTOG 0225[5]、ICRU50[9]、ICRU62[10]标准及国内[15]外临床资料及实际应用经验,鼻咽原发灶和颈部转移灶的肿瘤靶区(Gross tumor volume,GTV)均定义为临床体检、影像学及鼻咽镜检查所发现的病变范围;临床肿瘤靶区(Clinical target volume,CTV)为亚临床靶区包括GTV及其周围可能被肿瘤侵犯但又未能被目前的检查手段发现的区域即亚临床病灶区域。但目前国内外CTVs的范围均未完全统一,但是大致均参照RTOG 0225[5]。CTV1被定义为鼻咽部GTV边界外放5-10 cm以包含显微镜不能看见的高危亚临床病灶及整个鼻咽腔。CTV2则为CTV1边界外放5-10 cm以包含显微镜不能看见的低危亚临床病灶及区域淋巴引流区,及整个鼻咽部,咽后淋巴结、颅底、斜坡、翼腭窝、咽旁间隙、蝶窦、后1/ 3鼻腔及上颌窦及Ⅰ-Ⅴ区颈部淋巴引流区。计划肿瘤靶区PTVs则定义为GTV及CTVs边界外放3-5 mm,以符合器官动度及摆位误差。周围毗邻许多关键器官如大脑、脑干、脊髓、垂体、视交叉、腮腺和颞合关节等。

1 GTV与影像技术

鼻咽癌GTV的准确勾画是鼻咽癌IMRT治疗计划及疗效的关键之一,随着影像技术的发展,为GTV勾画提供了更多的参照手段。同时放射技术的发展更是对肿瘤靶区的精确性要求逐步增高。CT作为IMRT实施计划的最早的基础图像,CT断层技术及静脉增强使鼻腔、鼻咽部、咽旁间隙及颅底等不同区域侵犯范围更加清楚,同时颈部淋巴结分区亦随之明确。IMRI由于其较高的空间分辨率及密度分辨率成为GTV勾画重要的参考手段之一。MRI使鼻咽部肿瘤、受侵范围、周围毗邻正常组织、颈部淋巴结区域分界及各间隙更加清晰,使副鼻窦、鼻腔的阻塞性炎症与窦腔更易鉴别,特别是颅内早期侵犯及早期骨质破坏方面更加明显[11]。同时MRI及CT融合的模式使得靶区及正常组织的勾画更加准确。Emami等[12]的研究中显示,以MRI为基础比CT为基础上勾画的鼻咽癌的临床靶区大74%,且更加适形,且常常不完全包含CT为基础的靶区,同时在CT融合MRI基础上勾画靶区可获得更好的靶区覆盖率:平均PTV D95提高到69.3 Gy(3D-CRT为60 Gy),脑干剂量D5＜43 Gy,脊髓剂量D5＜37 Gy,腮腺剂量D50=37 Gy,中耳D50=35.6 Gy,均在最大耐受剂量之下。

随着PET-CT的临床应用的逐步展开,越来越多的机构开始研究PET-CT在鼻咽癌的GTV勾画中的作用,利用PETCT的分子代谢,即SUV值,更加充分的认识并区分肿瘤及炎症组织,较CT及MRI更直观,使靶区更加容易确定,指导生物靶区内的差异化照射,从而改进计划、提高放疗效果,开创生物靶区的领域。同时对早期检查残余及复发、指导推量照射起到了重要作用。林勤等[13-14]分别采用标准摄取值SUV2.5阈值法、目测法、35%-50%定义边缘法评价FDG PET-CT不同勾画方式与MRI显示鼻咽癌原发灶的差异,结果显示30%的SUVmax阈值体积与目测法勾画的GTV体积大体相似(z=-0.05,P=0.958),但均比MRI所示体积小(z=-2.27, P=0.023)。同时亚组分析显示在T1-2、T3-4患者中,仅有T1-2患者的GTV在PET-CT与MRI相似,T3-4患者的GTV则有PET-CT小于MRI。从而推测出早期肿瘤体积小, MRI大体能够反映肿瘤的实际GTV,但是对于局部晚期患者由于肿瘤体积的增大,引起周围组织水肿等使MRI信号异常,得出PET-CT更能反映出肿瘤的实际生物靶区。但是却未对在使用PET-CT勾画靶区时以何种方式更有意义做出最佳定论。

基于影像技术的发展GTV的勾画显得更加准确,目前在MRI融合条件下进行靶区勾画更得到人们的认可。尽管PETCT的发展使得靶区勾画进入生物领域,但是采取何种SUV值作为勾画标准仍为未知,需进一步的研究验证。

2 GTV与诱导化疗

对于中晚期鼻咽癌患者,诱导化疗的使用尽管仍然还具争论,但是诱导化疗在局控方面的作用在很多研究中获得了可喜的成绩[16-18]。诱导化疗将会导致GTV体积,GTV位置及正常组织解剖结构的较大变化,这同时带来问题:调强放疗计划中GTV勾画是按照诱导化疗前还是化疗后呢?国外Salama JK等[22]研究了头颈部肿瘤诱导化疗后靶区应当如何进行勾画,其理念为GTVnx及GTVnd均以化疗前进行勾画,且放疗及剂量亦不减低。国内余湛等[19]的研究显示:诱导化疗前后原发灶及颈部淋巴结的GTV平均体积分别为82.6 cm3, 33.2 cm3(p=0.004),诱导化疗后肿瘤体积减少了61%,高剂量区体积明显减少,在两组勾画方式中除脑干外其余正常组织剂量差别均无明显统计学意义。国内杨红茹等[20]及龙金华等[21]的研究结果与上诉结果大致一致。龙金华等[21]对化疗前后正常组织进行剂量学分析,结果显示诱导化疗后脑干、脊髓、眼球高剂量范围较化疗前缩小,从而减少了放疗副反应。但以上实验均为小样本实验,并且仅仅从剂量学层面上分析放疗治疗过程中相关副反应,或者在理论层面上预测获得的试验结果,且缺乏长期随访结果,并未获得实际副反应及生存率的结果,所以我们在治疗过程中使用诱导化疗后GTV采取何种方式仍缺乏询证医学证据证明其合理性,需进一步验证。

3 GTV与TMN分期及预后

关于鼻咽癌的预后因素中,TMN分期作为最重要的预后因素为人们所认可,近年来随着GTV的更加精确化,使得鼻咽癌的GTV体积是否作为鼻咽癌的一个独立的预后因素成为研究的焦点。Lee CC等[26]研究显示在2D-CRT中GTV体积与鼻咽癌的预后成正相关,Guo R[25]等研究了经UICC/AJCC 7th分期为各个期别的694例鼻咽癌患者,结果显示:T1患者的GTVnx=9.9 cm3,T2患者的GTVnx=15.8 cm3,T3患者的GTVnx=27.4 cm3,T4患者的GTVnx=63.3 cm3,其GTVnx的体积随T分期的增高而增高(P＜0.001)。COX风险比例模型单因素分析显示GTVnx是DFS、OS、LRFS和DMFS的预后相关因素(P＜0.05),同时多因素分析显示GTVnx与上述生存率呈负相关。并且得出以GTVnx=19 cm3为节点,GTVnx大于19 cm3者5年DFS、OS、LRFS和DMFS明显较小于19 cm3低,并且亚组分析亦显示同T分期中较大GTVnx与小GTVnx预后明显差异。ROC曲线结果表明GTV合并T分期在预测鼻咽癌预后方面更合理。

目前有研究显示GTV通过其最大直径更能直观的显示肿瘤的浸润范围,并且在TMN分期及预后中扮演着重要的角色[27]。Wu Z等[23]的采取IMRT治疗鼻咽癌,其GTV与预后关系的研究中显示:GTV体积随T分期而增加,COX风险比例模型单因素分析显示GTV为LRFS和DMFS的预后相关因素(P＜0.001),同时多因素分析显示GTV及T分期与上述生存率呈负相关,这与Guo R[25]等研究相符。ROC曲线结果显示GTV为48 cm3、25 cm3分别为不同的T分期、相同N分期患者治疗局控失败及远处转移的节点。不同GTV(大于或小于48 cm3)5年无局部失败率分别为98%和77.9%(P＜0.01),不同GTV(大于或小于25 cm3)5年无远处转移率分别为93.6%和67.1%(P＜0.01)。并且在亚组分析中显示,T分期、N分期及GTV均无远处转移相关(P＜0.01)。同时以25 cm3及48 cm3分别为界将入组患者分为6组进行亚组分析,结果显示其在相同N分期不同GTV体积下5年OS具有明显差异(P＜0.001)。从而认为GTV、T分期、N分期均与预后关系密切,可作为一个标准进行鼻咽癌分期。因此Wu Z等[24]进行了鼻咽癌2002 UICC/AJCC分期与GTV体积关系的研究。其结果显示大致与先前研究相符:GTV体积与T分期、颈部淋巴结转移、远处转移有关。同时通过COX风险比例分级显示:GTV、N分期为患者预后的无益预后因子。因此GTV可以与T分期、N分期一样对于为鼻咽癌的预后有着重要的作用,理论上可以作为鼻咽癌预后的一个预测因子。

综上所述,在鼻咽癌的放疗过程中,基于良好影像技术支持的情况下GTV的准确勾画对于鼻咽癌的预后关系密切,故在以后的研究中需要更多大样本临床试验来获得询证医学证据,为鼻咽癌的治疗提供更多的个体化方案。

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Research progress of GTVnx IMRT in nasopharyngeal carcinoma

Yang Mi,Fu Xi,Pan Rong-qiang,Zhang Xin-ping,Pu Ting,Tang Zu-ge
(Department of Oncology,Nanchong Central Hospital,Sichuan Nanchong 637000)

2015-8-12)

杨蜜,女,住院医师,主要从事肿瘤综合治疗,Email:229237805@qq.com。