锰的神经毒性机制研究进展

左 楠

(哈尔滨市动物卫生防疫站,黑龙江哈尔滨 150016)

锰的神经毒性机制研究进展

左 楠

(哈尔滨市动物卫生防疫站,黑龙江哈尔滨 150016)

锰是人和动物体维持正常生理功能所必需的微量元素之一,在生长、发育、繁殖等方面均具有重要作用,但是摄入过量的锰则会引起机体中毒。过量锰会对脑、肝、心血管、生殖等多种器官和系统产生有害影响,其中脑是锰毒性的主要靶器官。本文就锰的神经毒性机制作一综述。

锰;神经毒性机制;自由基;线粒体

锰元素是动物体内多种酶的结构成分、激活因子或辅助因子。对于维持人和动物正常生理活动具有极其重要的作用，摄入过量则会引起中毒。锰毒性主要损伤中枢神经系统，早期出现神经衰弱综合征及神经行为功能改变，后期出现锥体外系不可逆性损害。对于锰的神经毒性机制，国内外众多学者从自由基、氧化应激、线粒体损伤、能量代谢障碍和兴奋性毒性等多方面进行了大量的研究，但是其毒性机制仍不十分清楚。

1 锰中毒与自由基及氧化损伤

在生物体内，锰存在三种价态，Mn2+、Mn3+和Mn4+，其氧化性的强弱依次为Mn4+＞Mn3+＞Mn2+。大量的锰进入细胞后，低价态的锰被氧化成高价态的锰。在价态的转化过程中，可产生单电子转移，从而产生大量带有不配对的电子自由基[1]。自由基堆积作用于生物膜的不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化物生成增加，诱发氧化应激反应，使生物膜的结构发生改变，细胞的正常生理功能受损。刘祯等[2]采用浓度为0.25 mmol/L、0.50 mmol/L和0.75 mmol/L的二价锰和三价锰，分别对体外培养的神经母细胞瘤细胞染毒24 h。三个浓度组的过氧化氢酶（CAT）活力，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性降低，中、高浓度组的谷胱甘肽（GSH）活力明显下降，中、高浓度组丙二醛（MDA）含量升高。宋旭红等[3]通过给雄性大鼠5 mg/kg、15 mg/ kg和45 mg/kg剂量的 MnCl2饮水染毒，结果发现8周后脑组织的SOD活性明显下降，GSH-Px活性下降。上述结果提示，一定量的锰会对神经细胞的抗氧化能力产生损害，从而导致氧化应激的发生。

2 锰中毒与线粒体损伤及能量代谢障碍

线粒体是细胞中一种非常重要的细胞器，是细胞能量产生的主要部位，是细胞的活力及生存和死亡的调节中心。锰对线粒体具有特殊的亲和力，锰可蓄积于富含线粒体的组织中，而且从线粒体清除的速率慢，细胞内约三分之二的锰特异的贮留在线粒体基质内[4]。线粒体损伤可能是锰神经毒性机制中的一个重要环节。给大鼠腹腔注射30 mg/kg MnCl2，每天1次，给药40天后，电镜下观察到肝细胞线粒体肿胀，出现空泡样变化，部分线粒体局部外膜和嵴消失，亦可见到变性的线粒体；脑细胞线粒体局部嵴消失或紊乱，部分线粒体出现空泡样变化，线粒体肿胀，偶尔有巨线粒体出现[5]。

线粒体是生成ATP的中心，三羧酸循环和氧化磷酸化是主要过程。锰可以抑制线粒体内三羧酸循环，氧化磷酸化的呼吸链等一系列重要酶系，导致线粒体能量生成障碍。张芳林等[6]报道，采用皮下注射浓度为200 μmol/kg MnCl2对大鼠染锰，注射剂量5 ml/kg，连续注射21d后发现，线粒体中顺乌头酸酶活性，线粒体复合体Ⅰ活性和线粒体膜电位显著降低，表明亚慢性染锰对大鼠脑线粒体功能具有损害作用。脑是动物机体中对能量代谢十分敏感的组织，其耗氧量大，代谢率高。脑组织以有氧代谢为主，几乎没有无氧代谢能力，同时脑组织氧和ATP的储备量很少，任何原因引起脑的能量代谢障碍，都能对脑组织结构和功能产生严重的影响。

3 锰中毒与神经递质异常

神经递质作为神经细胞之间传递信息的物质，对神经系统行使其功能具有十分重要的作用。锰可能通过改变大脑神经细胞中神经递质的代谢而引起神经毒性。邓晓辉等[7]通过小鼠腹腔注射MnCl2染毒，连续注射6 d停1 d，在染毒第20 d、40 d和60 d的检测结果表明，单胺类神经递质多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）含量呈不断下降趋势。锰中毒时单胺类神经递质含量下降，可能是由于中枢神经细胞内的多巴胺脱羧酶被破坏；也可能是锰导致DA-β羟化酶、单胺氧化酶及四氢喋呤的活力下降，使DA合成减少。

谷氨酸（Glu）是大脑中主要的兴奋性神经递质。在星形胶质细胞中Glu可在谷氨酰胺合成酶（GS）的作用下转变成谷氨酰胺（Gln）。Gln再回转至神经元内，在谷氨酰胺酶（PAG）的作用下生成Glu，形成“Glu-Gln循环”，维持神经元正常的生理活动。当循环被破坏，会造成Glu代谢紊乱。Glu在细胞外液过量积聚，会过度激活兴奋性氨基酸受体，产生兴奋性毒性效应。贾克等[8]采用大鼠腹腔注射MnCl2溶液（8 μmol/kg、40 μmol/kg、200 μmol/kg，注射容量为5 ml/kg，每日染毒1次，连续染毒25 d）的方法，结果发现随着染毒剂量的增加，纹状体GS活性降低，PAG活性升高。邓宇等[9]研究发现，大鼠皮下注射MnCl2溶液，连续染毒4周后，较高浓度MnCl2使脑纹状体GS活力显著降低，PAG活力显著升高，上述研究结果表明，锰可以通过改变GS和PAG活力，破坏“Glu-Gln循环”，导致Glu在突触间大量堆积，引发兴奋性毒性。

4 锰中毒与微量元素失衡和遗传易感性

过量锰可影响脑内锰、铜、锌、铁和镁等微量元素的含量。纹状体、中脑和丘脑摄取锰的同时，杏仁核、丘脑下部的镁、锌减少，而铜在大脑皮质、纹状体、丘脑和小脑等脑区的含量却增加[10]。朱长才等[11]用0 mg/kg、7.5 mg/kg和15 mg/kg的MnCl2对孕鼠进行腹腔注射，测定出生20 d仔鼠的血液、脑及睾丸组织中锰、锌、铜的含量，结果显示15 mg/kg染锰组脑组织中锰含量明显增高，锌含量明显降低，铜含量明显增高。研究显示，染锰使大鼠脑脊液中锰为原值的10倍，脑脊液中的铁增加了3倍，说明锰促进了铁在血脑屏障的转运[12]。锰在中枢神经系统的蓄积，破坏了微量元素原有的平衡状态，从而导致微量元素的平衡紊乱，结果依赖于这些离子激活或以这些离子作为活性中心的酶的活性受到影响，产生神经毒性。

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左楠（1981—），男，硕士，兽医师，主要从事动物疾病防控、畜牧兽医技术推广及科研工作。