中药镇痛机理研究概述

陆 怡 朱元章 朱国福 潘颖宜

(上海中医药大学，上海，201203)

中药镇痛机理研究概述

陆 怡 朱元章 朱国福 潘颖宜

(上海中医药大学，上海，201203)

目的：对中药的镇痛机理研究进行综述。方法：查阅近5年的国内外文献，对中药在中枢和外周神经系统中调节β-内啡肽(β-EP)、5-羟色胺(5-HT)、前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)等的作用进行归纳、分析、总结。结果：通过中枢神经系统发挥镇痛作用的途径主要包括增加阿片肽类的含量、抑制第二信使神经递质NO的释放、降低脑组织中PGE2的含量以及提高中枢5-HT的含量等；通过外周神经系统发挥镇痛作用的途径主要包括减少外周致痛物质、减轻局部致痛物质的堆积、增加外周内源镇痛物质的释放以及调节原癌基因(c-fos)等。结论：应进一步加强对中药镇痛机制的研究，为镇痛中药的进一步开发利用提供参考。

中药；镇痛；镇痛机理；综述

痛症是人类最早感受和认识的疾患，《说文解字》曰：“痛，病也”。机体在接受内、外环境刺激后，致痛物质从组织中产生并释放，疼痛感受器致敏，痛觉信息传导，感觉中枢感知，最终进入意识阶段，便导致了疼痛[1]。其中致痛物质包括缓激肽、组胺、5-HT与前列腺素等，在收到各种刺激时能兴奋伤害感受器或使其致敏。目前，临床上多用西药治疗各种疼痛，大致可分为包括杜冷丁、吗啡等的阿片类药物和包括阿司匹林、吲哚美辛等的非阿片类药物，由于前者的成瘾作用和耐受作用，临床使用常常受到限制；而后者对于重度疼痛的效果不佳，仅限于治疗轻度疼痛[2]。

中药治疗疼痛已有千年的历史，南北朝时期的《雷公炮炙论》就有记载“心痛欲死，速觅延胡”[3]；明代李时珍的《本草纲目》也有记载“延胡索，能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛”[4]；《本草纲目》还记录胡桃有“治腰脚重痛”“心腹疝痛”“小肠气痛”等作用。此外，张仲景用附子来治疗历节、胸痹急症、心痛、腹痛、头痛(外用)、胁腹疼痛等[5]。现代研究表明，延胡索中的延胡索乙素具有显著的镇痛作用，甲素与丑素的镇痛作用也较为明显[6]；羌活注射液有镇痛及解热作用，羌活挥发油亦有抗炎、镇痛、解热作用[7]；附子[8]和川乌[9]中的提取物也均有镇痛作用。近年来，随着研究的逐步深入，对中药镇痛机制的探索，已成为当今中药现代研究的热点之一。本文将从中药镇痛作用于中枢神经系统和外周神经系统两个方面进行综述。

1 对中枢神经系统作用

中枢神经系统是神经系统的主要组成部分，包括位于椎管内的脊髓和位于颅腔内的脑，是反射活动的中心部位。中枢神经系统能够接受全身各处的传入信息，经它整合、加工后，成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内，成为学习、记忆的神经基础。其镇痛机制主要包括增加阿片肽类的含量、抑制第二信使神经递质NO的释放、降低脑组织中PGE2的含量、提高中枢5-HT的含量等。

1.1 增加阿片肽类的含量 内源性阿片肽包括β-EP、脑啡肽及强啡肽，在调节疼痛方面起着十分重要的作用，广泛分布于下丘脑、大脑和脊髓中，通过阻断中枢神经系统痛觉冲动的突触传递，激动阿片受体，从而产生镇痛作用[10]。β-EP是人体产生的一类具有类似吗啡作用的内源性肽类物质，是机体抗痛系统的重要组成部分，张海波[11]等在研究中发现中药止痛Ⅰ号的镇痛机制可能与兴奋中枢性β-EP能受体、提升脑和脊髓中抗伤害性感受递质β-EP含量有关，实验结果显示在大鼠脑和脊髓组织中，治疗组的β-EP含量均高于对照组。赵永烈[12]等在研究芎芷地龙汤对偏头痛模型动物血液和脑干中β-EP、CGRP的影响时发现，给药组动物脑组织中的β-EP含量升高，与模型组比较差异有统计学意义，提示芎芷地龙汤可以上调由硝酸甘油诱导的β-EP异常减少的水平。冯丽娟[13]在实验中发现，退热止痛散有良好的镇痛作用，各试验药物组小鼠下丘脑中β-EP的含量与对照组相比均有增加，提示药物作用于中枢，使中枢镇痛递质β-EP的含量升高，从而达到中枢镇痛的作用。由于阿片肽类是公认的镇痛物质，对β-EP的研究也是探索中枢镇痛机制必不可少的一部分。

1.2 抑制第二信使神经递质NO的释放 NO是一种非经典的新型递质和信息传递分子，其发挥作用的机制之一是提高靶细胞的环磷酸鸟苷(cGMP)水平，即NO-cGMP途径，是20世纪80年代发现的一种重要的信息物质[14]。Liu M[15]等在研究鸡矢藤的环烯醚萜苷类成分的镇痛作用时测定了脊髓中一氧化氮酶(NOS)的活性和NO的含量，结果发现鸡矢藤的环烯醚萜苷类成分可显著降低脊髓中NOS的活性，从而降低NO的含量。NO在脊髓、外周及脊髓上的3个不同水平参与痛觉调控。研究发现[16]，给予NOS和环磷鸟苷的抑制剂都能够明显抑制蛇毒的镇痛作用，提示NO/cGMP参与蛇毒的镇痛机制。王希斌[17]的实验证明，侧脑室注射两面针中木脂素化合物结晶-8可以明显降低脑组织中的NO的浓度，抑制Wistar大鼠中枢NO的生成或释放，达到良好的镇痛作用。NO作为一种当今研究越来越热的信息递质，其含量的升降也能说明痛觉的调控。

1.3 降低脑组织中前列腺素E2(PGE2)的含量 PGE2是一种非常重要的细胞生长因子和调节因子，是花生四烯酸环氧合酶的代谢产物，是非常重要的疼痛递质之一。近年来对PGE2在中枢的镇痛机制的研究也逐渐明确[18]。宋小平[19]等研究表明，映山红总黄酮(Total Flavone of Rhododendron，TFR)发挥镇痛作用的机制之一是降低小鼠脑组织PGE2含量。李剑勇[20]等也在研究中发现，炎消热清(Aspirin Eugenol Ester，AEE)可降低由热刺激所致的小鼠疼痛模型脑组织中PGE2的含量，且随剂量的增加，效果更明显，提示AEE可抑制脑中PGE2合成与释放。王希斌[17]也在实验中得出了抑制中枢PGE2的合成和释放是两面针中木脂素化合物结晶-8发挥镇痛作用的机理之一的结论。PGE2作为一个镇痛机制研究的指标在外周的作用已明确，近年来，越来越多的研究已偏向脑组织中PGE2的含量变化。

1.4 提高5-HT的含量 5-HT是内源性镇痛系统的重要组成部分，存在于中枢及外周的5-HT能神经元，作用部位不同，发挥的作用亦不同。其在中枢起的是镇痛作用，可直达脊髓后角，抑制伤害性信息的传入[21]。李娜[22]等发现元胡止痛胶囊(由延胡索、徐长卿、白芷等组成)具有明显镇痛作用，可以使青霉素G钾致三叉神经性头痛模型大鼠脑内的5-HT含量升高，且可以改善血瘀症模型动物的血液流变学；吴远[23]在实验研究中发现，四妙君逸软膏能抑制醋酸致痛模型小鼠的扭体反应的可能镇痛机制之一与增加大脑皮质中5-HT受体表达数量有关。贾英杰[24]等也发现化坚拔毒膜对内脏疼痛模型大鼠有明显的镇痛作用，能明显提高大鼠脑内5-HT含量，降低去甲肾上腺素(NE)的含量，而对多巴胺(Dopamine，DA)影响不大。王希斌[17]的实验也发现，侧脑室注射两面针中木脂素化合物结晶-8能显著提高甲醛致痛Wistar大鼠模型中的5-HT含量。5-HT含量的提高，可以抑制脑血管的异常收缩或扩张，改变血液流变学，达到缓解疼痛的效果。

1.5 其他 除了通过以上4个途径发挥镇痛作用外，通过阻断DA受体，抑制中枢FOS(原癌基因c-fos的表达产物)的表达也是镇痛的机制之一。中枢DA系统参与调控痛觉的作用已得到肯定，但在不同的中枢部位或核团，不同DA受体亚型介导的痛觉调控的作用可能不同[25-26]。在李剑勇[18]等的实验中，通过给予小鼠氟哌啶醇(DA受体特异性阻断剂)和AEE与氟哌啶醇的联合用药，得到小鼠痛阈值的明显提高，联合用药组尤为显著，说明AEE的镇痛机制可能与DA受体的阻断相关。而c-fos基因则参与调解细胞内信息的传递过程，其在中枢的表达则与痛觉调控密切相关[27]。王希斌[28]在其实验中研究了结晶-8对甲醛致痛大鼠模型请说明是哪类动物模型脑组织中c-fos的表达，结果发现结晶-8能明显发现下调FOS在中枢的表达，阐述了其可能的镇痛机制。

2 外周作用

外周神经系统，是神经系统的外周部分，包括除了脑和脊髓之外的神经部分。中枢神经系统既能通过其获得全身器官活动的信息，又可以发出信息到全身各器官来调节其活动。其镇痛机制主要包括减少外周致痛物质的分泌、减轻局部致痛物质的堆积、增加外周内源镇痛物质的释放以及调节c-fos基因等。

2.1 减少外周致痛物质的分泌 某些中药可通过减少NO、单胺类神经递质、细胞因子类物质(包括白介素(Interleukin,IL)类和肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)类及前列腺素等外周致痛物质的生成，达到镇痛效果。赵雪梅[29]等在研究白屈菜复方镇痛抗炎作用时发现白屈菜复方高浓度组小鼠血清中的NO和丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量明显低于生理盐水组，说明白屈菜复方对小鼠具有显著的镇痛作用。Li JC[30]等在研究头风痛丸治疗偏头痛时发现其镇痛机制可能与血清中NO含量的减少有关。何凯[31]等在实验中发现，复方马钱子凝胶可明显抑制大鼠血清中IL-6的表达水平，对于治疗软组织炎症疼痛损伤、对IL-6的抑制和减轻疼痛的作用，明显优于对照组，提示复方马钱子凝胶外敷，治疗疼痛方面具有很好镇痛效果。胡荣[32]的研究发现白芷中的欧前胡素能降低伤害性疼痛SD大鼠模型血清中去甲肾上腺素、DA、5-HT的含量，提示其可能的镇痛作用与单胺类神经递质有关。李艳华[33]也发现四妙君逸软膏能明显降低肛肠病术后疼痛模型大鼠血清TNF-α、IL-6的含量、升高IL-10的含量，这可能是其调节疼痛因子、治疗肛肠病术后疼痛的作用机理之一。吴远[23]在实验中发现四妙君逸软膏能明显抑制醋酸致痛模型小鼠的扭体次数，王洋[34]的实验表明中药止痛贴对癌痛小鼠模型具有镇痛作用，而这些实验结果都与抑制血清中PGE2的释放有关。减少这些外周致痛物质的分泌达到镇痛效果是最重要的外周镇痛机制之一，也是目前研究最多的热点之一。

2.2 减轻局部致痛物质的堆积 中药的外周镇痛机制除了减少外周致痛物质之外，还可通过降低血液黏度、扩张血管、改善微循环等途径来实现。由血竭、三七、乳香、川乌及红花等8味中药组成的骨痛灵软膏，有明显的镇痛作用，其作用机制之一是降低了急性血瘀模型大鼠的血浆黏度[35]。而筋络宁口服液则能显著降低大鼠毛细血管的通透性[36]。李娜[22]等实验研究发现元胡止痛胶囊的镇痛机制与改善血液循环有关，在大鼠皮下注射肾上腺素及在冰水中游泳造成急性血瘀症模型中，元胡止痛胶囊均可明显降低血瘀症模型大鼠全血黏度。王开富[37]等在九味头痛片镇痛效果及机制的实验研究中发现，经九味头痛片治疗后，大鼠脑血流量得到明显改善，全血低切、高切还原黏度均显著下降，提示该药物对偏头痛的镇痛作用可能因其能够降低血液黏度，改善脑血流，促进脑血液循环所致。

2.3 增加外周内源镇痛物质的释放 阿片肽类作为内源性镇痛物质，其镇痛作用主要体现在中枢神经系统上，但目前已有研究证实在外周受损组织中，含有大量的阿片肽类镇痛物质，主要包括β-EP和脑啡肽。通过增加这些外周内源性镇痛物质的释放，也可作为达到镇痛的一条有效途径。李金学[38]等的研究表明，痹痛消治疗颈痛时，治疗组的血浆亮氨酸脑啡肽(Leu-Enkephalin，LEK)含量明显升高，镇痛效果良好。王洋[34]在研究中药止痛贴镇痛药效及作用机制的实验中得到中药止痛贴组β-EP含量与模型组比较明显增加，中药止痛贴组β-EP含量高于扶他林组，低于吗啡组，提示中药止痛贴镇痛作用机理可能与刺激外周血中β-EP的产生有关。雷洁莹[39]在中药灌肠结合调情志治疗子宫附件炎性慢性盆腔痛的临床研究中发现，治疗后各组患者血浆β-EP水平均有上升，与治疗前比较，差异均有统计学意义，说明其镇痛作用可能与增加外周内源性镇痛物质β-EP有关。近年来，对阿片肽类的研究已渐渐从中枢转移至外周，结果显示，其在外周的镇痛作用也不容小视，而β-EP和脑啡肽对外周镇痛机制的贡献正受到人们的重视。

2.4 调节外周c-fos基因 FOS是原癌基因c-fos的表达产物，是疼痛在分子水平的标志，其具有自调作用，即c-fos诱导后合成的FOS蛋白可抑制进一步的c-fos转录。复方天麻制剂及由白芷、川芎4∶1组成的都梁丸提取物均能抑制疼痛模型大鼠包括心脏、皮肤等在内的外周组织FOS的表达，以达到镇痛效果[40-41]。王学勇[42]等的研究也发现金铁锁总皂苷具有良好的镇痛效果，其镇痛作用可能与抑制中枢和外周神经c-fos基因的表达有关，具体体现在能明显抑制花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA)大鼠炎性疼痛中枢及外周组织中c-fos基因的表达。

3 讨论

到目前为止，对中药的镇痛机理的研究已经取得了一定的成就，在此基础上，对镇痛中药的研究已从“器官—组织”水平，逐渐发展到细胞、分子水平，逐渐呈现出涉及药物品种更多、范围更广、水平比以往更高的局面。但是，与化学药相比，还存在一定的局限性。首先由于中药的成分复杂，不宜做成注射剂以迅速起效，而口服给药的吸收过程又较长；其次中药应用于疼痛治疗不良反应较小，相对应的镇痛的作用也比较弱[42-45]，尤其对于癌症晚期的疼痛更是难以消除。现阶段，对于中药镇痛机制的研究发展比较缓慢，如何综合考虑各方面的因素，寻找一种低毒高效的理想镇痛中药仍是一个长久的课题。

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(2014-07-07收稿 责任编辑：张文婷)

Research on Analgesia Mechanism of Traditional Chinese Medicine

Lu Yi,Zhu Yuanzhang,Zhu Guofu,Pan Yingyi

(ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Objective: To review the analgesic mechanism of Chinese medicine.Methods: The regulation of beta-endorphin(β-EP),5-hydroxytryptamine (5-HT),prostaglandin2(PGE2),nitric oxide (NO) and so on in central nervous system and peripheral nervous system were analyzed and concluded based on the recent five years’ studies from home and abroad.Results: Analgesic effect played through the central nervous system was effected by increasing the content of endogenous analgesic substances like opioid peptide,cutting down the second messenger of neurotransmitter like NO,reducing the content of PGE2in brain tissue and raising the content of the central 5-HT; analgesic effect played through the peripheral nervous system was effected by reducing the peripheral algogenic substance and inducing pain caused by the secretion of pain,inducing the accumulation of part algogenic substance,increasing the releasing peripheral endogenous analgesia material and adjusting the c-fos gene.Conclusion: Basic research should be conducted to do further study.

Chinese medicine; Analgesia; Znalgesic mechanism; Review

上海市教育委员会科研创新项目(编号：11YS77)

陆怡(1990―)，女，上海，硕士研究生，中药及复方的药效学研究，E-mail：liulixiyang@163.com

潘颖宜，女，硕士，副教授，E-mail：pyy16@126.com

R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.04.039