胆红素抗氧化作用及其与冠心病关系的研究进展

赵晓琴

·综述·

胆红素抗氧化作用及其与冠心病关系的研究进展

赵晓琴

冠心病是心血管内科常见病，其发病机制与动脉粥样硬化、脂质代谢紊乱关系密切。胆红素长期以来被视为一种无用的代谢产物，仅在升高时用于黄疸的诊断，因此一直不为人们重视。近年来，大量研究表明胆红素具有抗氧化作用，与动脉粥样硬化程度呈负相关。本文就胆红素抗氧化作用及其与冠心病的关系进行综述，为临床防治冠心病提供参考。

冠心病;胆红素;脂质过氧化作用;综述

赵晓琴．胆红素抗氧化作用及其与冠心病关系的研究进展［J］．实用心脑肺血管病杂志，2015，23(1):141－143．［www．syxnf．net］

Zhao XQ．Antioxygenation of bilirubin and its relation to coronary heart disease［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(1):141－143．

胆红素是一项重要的生化指标，但在以往生物化学或检验学教科书中长期被视为一种无用的代谢产物，其临床意义仅在升高时用于黄疸的诊断。自1994年Schwertner等［1］第一次提出其潜在的抗氧化活性后，人们不断研究并逐步肯定了胆红素的抗氧化作用，目前研究认为胆红素是一种天然的内源性抗氧化剂，其特殊的卷曲结构上含有一个延伸的共轭双键，极易与超氧阴离子等自由基结合，具有很强的抗氧化性［2］，对动脉粥样硬化有一定的保护作用，血清胆红素水平降低与高血压、冠心病、高脂血症等的发生、发展密切相关。本文就胆红素抗氧化作用及其与冠心病的关系进行综述。

1 胆红素的来源

胆红素是血红素的最终分解产物，而血红素来源于血红蛋白、细胞色素和肌红蛋白，其中血红蛋白是血红素的主要来源，占80%～90%，血红素主要由血红蛋白的卟啉部分通过单核/吞噬细胞系统转化而成。衰老的红细胞被肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞(网状内皮细胞)吞噬后被分解为血红素和珠蛋白，珠蛋白分子释放进入蛋白代谢池，在微粒体血红素加氧酶(HO)、还原型辅酶Ⅱ、细胞色素C还原酶作用下释放出铁、一氧化碳等，最终生成胆红素。

HO是血红素分解代谢的起始酶与限速酶，调控着机体内胆红素水平，其有3种异构体，即HO－1、HO－2和HO一3，其中HO－1为诱导型，是机体内源性保护系统的组成因子，参与机体应激状态下的防御机制。许多刺激因素如重金属、血红素、炎性细胞因子、发热、缺氧、氧化型LDL(ox－LDL)等均可诱导HO－1表达增高，因此，HO－1在应激状态下对胆红素的生成影响更大。

2 胆红素的分子结构

1976年，Bonnett等［3］运用晶体学方法发现胆红素具有4种异构体，同时发现了动物体内胆红素是Ⅸa异构体。胆红素IXa系直线排列的四吡咯化合物，是初卟啉Ⅸa的转化物，呈内旋状脊瓦状立体构型，2个吡咯平面与另外2个吡咯平面以98°～100°相交，内侧的丙基分别与对侧的吡咯和内酰胺以氢键连接，为了保持氢键结构的完整性其在吡咯环第5位与第15位间桥接，这就是胆红素顺式或Z型的构型。因此胆红素Ⅸa可以形成Z－E、E－Z、Z－Z和E－E共4种不同构型，不同构型导致其各自的不同特性。其中Z－Z构型相比其他3种构型更容易形成分子内氢键，因此具有较强的亲脂性，且更容易进入细胞内而充分发挥其生理作用。

3 胆红素的抗氧化作用

胆红素是血红蛋白的终末代谢产物，是一项重要的生化指标，但既往临床上仅在其升高时用于黄疸的诊断;另外，既往临床上也一直认为其具有潜在毒性，与胆红素脑病的发生密切相关。近年来研究发现，胆红素具有较强的抗氧化作用，是人体内的强抗氧化剂之一。胆红素的强抗氧化性与其分子结构有关，其特殊的卷曲结构上含有一个延伸的共轭双键，极易与超氧阴离子等自由基结合，具有很强的抗氧化作用［2］。另外，在胆红素的代谢过程中，胆红素经HO作用后可转变为胆绿素，再经还原酶作用可转变为间接胆红素，在此还原过程中还可提供两个氢原子，也可起到抗氧化作用，是人体内一种天然内源性非酶类抗氧化物质。大量研究表明，适量的胆红素能够保护LDL不被氧化、抵抗氧自由基损伤和发挥细胞保护作用，从而保护心、脑、肝和血管等多种组织与器官。

4 胆红素抗氧化作用及其在冠心病中的应用

4．1胆红素在血管壁内的抗氧化作用脂质过氧化物沉积是动脉粥样硬化的形成机制之一，其中LDL对其影响尤为明显，LDL在细胞加氧酶的作用下发生氧化修饰，ox－LDL可通过激活内皮细胞而增强细胞黏附分子的表达，促进单核/巨噬细胞的黏附和浸润，增加纤维帽内细胞外基质降解，削弱纤维帽抗损伤作用，从而促使动脉粥样硬化斑块形成。另外，单核/巨噬细胞摄取ox－LDL后可形成泡沫细胞，亦可促进动脉粥样硬化的进展。胆红素能阻止LDL被氧化，抑制ox－LDL形成，减少胆固醇堆积，还可通过增加胆固醇溶解而降低胆固醇浓度，阻止动脉粥样硬化的发生。已有研究表明，HO/一氧化碳(CO)－胆红素系统在动脉粥样硬化的发生、发展过程中具有保护作用。有研究显示，ox－LDL重度增高时大鼠主动脉平滑肌细胞内HO－1表达增高［4］。有研究发现，动脉粥样硬化损伤斑块内内皮细胞和平滑肌细胞内HO－1表达增高［5］，表明LDL与血红素增多可诱导HO－1表达，进而导致血清胆红素水平增高并发挥其抗氧化作用。胆红素本身还能抑制人体纤维细胞内蛋白激酶C活性，从而抑制活化蛋白激酶C介导的多种血管壁细胞致动脉粥样硬化因子激活，发挥细胞保护作用。

另外，胆红素能直接清除氧基团和过氧化基团，可消耗自身而达到对氧基团和过氧基团参与的疾病生理性防御作用。许多自由基增多的疾病(如循环衰竭、冠心病和败血症等)患者血清胆红素水平明显降低，表明胆红素是有效的自由基清除剂，在应激状态下，胆红素可通过清除氧自由基来降低此类疾病发生危险性。

胆红素还具有抗感染作用，可抑制感染及体内补体激活后的炎症级联反应，从而保护组织细胞免遭补体介导的炎性损伤，清除炎症，减少炎症导致的粥样硬化斑块和血栓形成。在感染和胆红素代谢的关系中，HO活性增高意味着感染进程的快速缓解。

4．2 胆红素对冠心病的保护作用冠心病的主要病理变化为动脉粥样硬化，其发生、发展是多种因素相互作用的结果，其中脂质代谢紊乱尤其是ox－LDL对动脉内皮细胞的损伤最为明显。胆红素分子具有不对称性，极易与超氧阴离子等自由基结合［6］，可以起到有效的抗氧化作用，当血清胆红素水平降低时，这种抗氧化作用就会减弱甚至消失，失去保护作用［7］，导致冠心病的发生。有研究发现，胆红素对动脉的保护作用与HDL相当，而血清胆红素水平降低对动脉粥样硬化发生和发展的影响相当于吸烟及高血压［8］。国外一些研究发现，胆红素与冠心病的关系只存在于男性［9］，存在性别差异的原因可能与生活方式不同，如吸烟、饮酒、饮食等，也有可能与遗传基因表达有关，女性因为未达到基因表达的浓度而导致该基因对女性冠心病患者的保护性作用不明显。

近年来，血清胆红素及ox－LDL水平变化与冠心病的关系已引起国内许多学者关注。陈辰等［10］在2011年通过研究血清胆红素及ox－LDL水平对冠状动脉性疾病患者的影响，得出冠心病患者血清胆红素水平明显降低且与血清ox－LDL水平呈负相关的结论。李静等［11］就胆红素与冠状动脉狭窄程度的相关性进行研究，提出血清胆红素水平可以用于判断动脉粥样硬化严重程度，冠状动脉病变支数越多，狭窄程度越重，血清胆红素水平降低越明显。邱志伟等［12］将冠心病患者分为稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛及心肌梗死等多个组别，更深入地研究胆红素与冠心病的关系，并得出了有意义的结论。刘茂等［13］纳入的是不稳定型心绞痛患者，其按照冠状动脉病变Gensini积分将患者分为轻度、中度、重度病变组，结果发现轻度病变组、正常对照组血清胆红素水平高于中度、重度病变组，与多数文献报道结果一致［14－16］;同时，该研究还按左前降支(LAD)是否受累进行分组，结果发现，LAD受累组血清胆红素水平低于LAD未受累组，提示血清胆红素水平降低还与冠状动脉病变受累部位相关。田刚等［17］选择的是冠状动脉支架置入术后患者，得出参考范围内较高水平的血清总胆红素是冠状动脉支架内再狭窄的保护因素。

还有一些学者对冠心病患者血清直接胆红素及间接胆红素水平进行研究，但结论尚不统一，分歧主要集中在直接胆红素。刘冬牯［18］认为冠心病患者血清直接胆红素水平降低与冠心病相关，是冠心病的影响因素，而颜承靖等［19］则得出了冠心病与直接胆红素无关的结论。冠心病与直接胆红素的关系还有待继续研究。

目前，冠心病患者病死率极高，全世界每年死于急性冠脉综合征者和猝死者高达1 900万，其中70%与冠状动脉斑块破裂及继发血栓形成、心肌坏死有关。吴长明等［20］研究认为，胆红素与冠状动脉易损斑块关系密切，可以反映斑块稳定性，适当提高血清胆红素水平可有效防止心血管事件的发生。

还有许多报道显示血清总胆红素水平与ox－LDL、脂质过氧化终产物呈负相关［21－22］，也有报道提示冠心病患者由于体内氧化物质活性的提高而使胆红素的消耗量增加，从而导致体内胆红素水平降低，胆红素与冠心病的因果关系还有待进一步研究［23］。

5 总结

胆红素的抗氧化作用及其与冠心病的关系为临床医生研究及治疗冠心病提供了新思路，虽然其因果关系及作用机制尚未完全明确，但是期望可以通过化学药物或基因治疗等手段干预HO活性，以控制胆红素生成并维持机体代谢平衡，发挥抗氧化作用，减少冠心病的发生;临床上也可通过观察血清胆红素水平预测冠心病，而在冠心病的治疗中，通过应用胆红素类抗氧化剂抑制LDL在体内的氧化可能对冠心病的预防及预后改善有重要意义，应引起关注。

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10．3969/j．issn．1008－5971．2015．01．053

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