肝移植与输血管理

杜洪印，喻文立，王永旺（天津市第一中心医院麻醉科，天津，300192）

肝移植手术通常伴有凝血功能异常和出血的风险，并且这些风险受多种因素的影响，包括受体和供体的状态、手术操作以及术中麻醉管理等。为纠正凝血异常和补充血容量，在围术期通常需要输注异体血制品，但输注血制品的同时又可增加患者术后病死率。虽然已有移植中心报道无输血的肝移植比例高达79.6%，但是，不同移植中心的出血风险依旧差别较大。因为出血风险取决于受体临床症状严重程度、外科技术、手术时间、无肝期时间及供体功能起作用时间等。肝脏功能不良导致正常凝血稳态平衡变化复杂，凝血功能与抗凝血功能失衡引起凝血障碍。因此，麻醉医生很好地管理并控制全身凝血功能失衡是肝移植手术成功的关键。

患者血液管理（PBM）是指根据循证医学及外科需要维持血红蛋白浓度、适当凝血水平及最小的失血量，以改善患者预后。世界卫生组织也采用这一概念提高输血的安全性。

PBM中首先要及时诊断和纠正贫血。贫血在慢性肝脏疾病中很常见，发病原因很多，包括叶酸缺乏、脾功能亢进、溶血和肾功能不全等；其次是要减少失血，包括麻醉方面的血液储存策略、使用药物治疗、血制品的选择以及外科技术等；最后是提高患者对贫血的耐受能力。一般患者血红蛋白低于70 g/L时需要输血，对于贫血耐受差的患者可提高到80～90 g/L。提高心输出量、通气以及氧合有助于提高患者对低血红蛋白的耐受能力。

研究表明，肝移植不良转归的主要因素包括输注红细胞、血浆和血小板，增加患者围术期发病率和病死率。尤其是对于术中大量输血者（输注红细胞大于6 U）来说，术后6个月和5年生存率明显降低。但对于危重患者及手术复杂的患者来说，输血对改善其预后具有十分重要的意义。

输血是肝移植不良转归的独立危险因素。输血可以引起输血反应（ABO血型不相容）、输血相关肺损伤、严重过敏反应。亚急性综合征包括液体过负荷、低体温、低血钙、高血钾、酸碱失衡及进一步增加输血量。大量血液制品的应用也是感染率增加、胃肠及腹腔脏器并发症的主要原因。甚至，一些免疫功能紊乱就发生在肝移植手术期间，例如过路淋巴细胞综合征（PLS）或受体异体免疫供体红细胞，可能导致致命的溶血反应。而输血相关的免疫反应也可以引起溶血反应［1］。免疫血液事件的发生率大约为8%，这些事件常见于ABO血型不相容的患者中。PLS最容易发生在实体器官移植患者中。研究报道显示，肝移植患者可产生同种抗体，免疫结合红细胞抗原，9%的同种免疫患者明显影响其生存率。

肝移植术后感染和肝动脉血栓形成的发生率与红细胞输注有关。每输注1 U红细胞可使肝移植术后患者的感染率增加7%。渗血导致的输血增加可使患者再次出血，血肿增大及吻合口瘘的风险增加。单变量分析发现，所有血制品，包括红细胞（RBC）、新鲜冰冻血浆（FFP）和血小板都与术后移植物1年和5年存活率呈负相关。虽然肝移植患者输血相关急性肺损伤发生率较低，但输注FFP和血小板导致的移植术后输血相关急性肺损伤发生率较RBC高。

肝移植术中发生肺栓塞及心内血栓的情况很少见，但都是致命的。综述报道显示，这种事件的发生率为1%，病死率高达68%。肺栓塞及心内血栓的发生原因目前尚不清楚，可能与静脉转流或抗纤溶有关。一项研究表明，心内血栓的发生率是1.9%，多数发生在新肝期再灌注后。门静脉高压和术中血液透析是独立危险因素。推荐术中常规使用食管超声监测来排除心内血栓的发生。术后低分子肝素预防血栓并发症，并不作为常规使用。但是，越来越多的研究证据支持低分子肝素的预防使用和延长术后凝血监测。

1 输血危险因素

许多术前输血危险因素可作为肝移植术中输血的预测指标，但是完善的预测输血需要的模型很难建立。大量输血的McKlusky风险指数包括：年龄＞40岁，血红蛋白（Hb）＜100 g/L，血浆国际标准化比率（INR）＞2.0，血小板（PLT）＜70×109/L，肌酐＞ 120 μmol/L（肌酐＞ 100 μmol/L 女），清蛋白＜24 g/L以及二次肝移植手术［2］。

患者肝脏疾病的严重程度通常会增加输血风险。但也有研究发现，终末期肝病模型（MELD）评分为（22±10）分的患者与评分更高的患者输血风险概率无显著性差异。尽管如此，MELD评分高于25分预示严重肝脏疾病，临床上要警惕输血风险的增加。

贫血、血小板减少以及纤维蛋白降解产物增多均可增加输血风险，而纤维蛋白原含量低可导致出血风险。实验室凝血检测尚不能成功地减少肝移植手术失血量。这可能是因为不同移植中心对于输血指南与输血指标激发点掌握得比较宽泛，很难达成一致性肝移植输血指南。首先，精确检测血凝块形成功能，常常比较费时，不能直接快速改善术中凝血状态。第二，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶原时间（APTT）不能完全代表受体自身生理性调节凝血酶的产生，因为它们不能反应生理抗凝物质（如蛋白C）的变化。增加血栓调节素检测，最近一项研究表明，肝硬化患者凝血酶功能是正常的。传统的凝血检测本身可能在预测肝移植术中凝血方面很差，而术中出血可能是由其他原因所致。Massicotte等［3］研究证实，避免预防性血浆输注，可以减少红细胞用量，得出凝血功能不良与出血无直接联系的结论。这项多变量分析研究更进一步证实，无论INR还是MELD评分（其中包括INR）都不是输血预测指标。血栓弹力试验表明，最大振幅（MA）/最大血栓强度（MCF）可反映血小板与纤维蛋白原相互作用导致的血栓强度。MA和纤维蛋白原含量基础值较低可增加纤维蛋白降解风险。

2 术中输血危险因素

术中影响手术难度的因素，如腹部手术史、炎症黏连以及门静脉血栓等，均可增加输血风险。此外，外科团队经验对术中失血有直接影响，因此，也可看作输血的影响因素。

高动力性循环、门静脉高压以及门脉高压导致的侧支循环可增加术中的出血风险。肝硬化和门脉高压的患者通常伴有血容量超负荷，而超负荷的血容量还可降低患者的心排出量。

晶体液和胶体液的替代治疗以及移植肝中的保存液导致的血液稀释，可进一步减低血浆中凝血因子的浓度。因此，限制替代治疗的液体量既可以减少凝血因子的稀释，也可以减少门脉血压的升高。

酸中毒、低体温、低钙血症和柠檬酸中毒均可导致术中凝血功能障碍。冷缺血时间可导致移植物短期功能障碍。移植物功能障碍可延长凝血因子的产生时间和修复时间，进而延长出血时间。边缘供体，如心脏死亡器官捐献（DCD）供肝会增加再灌注后的纤维蛋白溶解风险。

美国卒中协会（ASA）指南指出，肝移植手术开始给予血浆10～15 ml/kg，反而导致失血量增多及中心静脉压力与门静脉压增加。Massicotte等［3］研究发现，静脉充血导致肝移植围术期失血量增加。传统凝血检测不能很好地评估纤溶亢进，肝移植术前出血主要是由纤溶亢进导致的。在切肝期及无肝期，组织纤溶酶激活导致纤溶亢进加速，最终导致新肝期进一步恶化。这就是许多移植中心常规使用抗纤溶药物的主要原因。同时采用血栓弹力图（TEG）来检测患者凝血状况。

3 减少出血和输血的措施

红细胞和血小板输注是预测肝移植术后不良转归的独立危险因素［4］。保温能够减少输血，因为低温可降低血小板功能和凝血酶活性。患者浅低温（＜35.5℃）可使失血量增加16%，也可使输血风险增加22%。

液体控制、血管加压药物及输血计划可能与肝移植术低输血率有关。因为容量负荷只会轻度增加心输出量，然而门静脉充血及出血也会增加。研究报道显示，肝移植围术期低输血率（＜80%）与以上因素有关。但是，过度的容量限制可能增加肾功能不全的发生率，对于肾功能不全的患者应慎用。需要输注胶体液时，推荐使用第三代淀粉溶液，因其对凝血影响较少。对于终末期肝病患者来说，适度的血液稀释后会出现凝血块形成延迟及凝血块硬度减低。肝移植患者凝血酶的生成通常是正常的或增加的，因此，可以限制凝血因子输注。如果没有大出血的危险，凝血因子输注可能由于门静脉充血反而增加出血。

术中血液回收装置备用可以减少输血。英国指南指出：如果有明确的大出血危险，可以考虑用在肝细胞肿瘤手术中进行血液回收。异体血输注的并发症带来的危害可能大于恶性细胞回输带来的危害。白细胞滤除装置可以减少回输血液的危害，但是会减慢输血速度。

床旁检测（POCT），例如TEG和旋转血栓弹力测试（ROTEM）可进行快速诊断并指导临床治疗。欧洲麻醉协会（ESA）大量出血管理指南指出，围术期使用TEG/ROTEM进行凝血监测以纠正肝移植术中凝血功能障碍。TEG和ROTEM可反映血液黏滞性，也可通过血栓形成、血凝块收缩和纤维蛋白溶解全面反映机体的止血功能。

依据TEG和ROTEM的输血和凝血管理可降低输血量和治疗术中出血的花费，区分微血管和外科因素导致的出血，使凝血治疗更有针对性。TEG和ROTEM还可监测纤维蛋白溶解，指导抗纤溶治疗。

4 药物治疗

术前很难根据受体身体状况预测纤溶亢进，因为纤溶亢进可能只出现在再灌注后期，并且受供肝质量的影响较大。

抑肽酶曾被认为能减少出血和输血，但出于安全考虑现已很少使用。与抑肽酶相比，赖氨酸类似物，如氨甲环酸风险较低。氨甲环酸可竞争性抑制纤溶酶原激活为纤溶酶，进而抑制纤溶酶降解纤维蛋白。目前E-氨基己酸也经常使用。通常先给予氨甲环酸1～2 g每次，然后根据TEG和ROTEM增加用量。

4.1 浓缩纤维蛋白原：移植开始时基础MA＜35 mm以及纤维蛋白降解产物＞48 mg/L均会导致患者处于髙纤溶状态。一旦出现血液稀释和大量出血时纤维蛋白原最先降至危险临界值。

对于大出血并伴随纤维蛋白原含量或功能减低者可使用浓缩纤维蛋白原。纤维蛋白原＞2 g/L时血凝块才能正常形成。纤维蛋白原浓度＜1.5～2 g/L可增加出血风险，此时若TEG或ROTEM提示纤维蛋白原功能低下可考虑使用浓缩纤维蛋白原。

浓缩纤维蛋白原可提供明确的纤维蛋白原含量，并且减少病原体传播和免疫介导的并发症。冷沉淀只在缺乏纤维蛋白原时才用于治疗出血和低纤维蛋白原血症。

4.2 重组Ⅶa因子：重组Ⅶa因子（rFⅦa）通过直接激活Ⅹ因子促进凝血酶原激活为凝血酶以形成血凝块。rFⅦa可在血管损伤处与激活的血小板连接，促进局部血栓的形成。但是Meta分析和系统回顾显示rFⅦa并不利于减少输血量，反而会增加动脉血栓形成的风险。ESA指南不推荐预防性使用rFⅦa，仅推荐在难治性出血时使用。

4.3 浓缩凝血酶原复合物：浓缩凝血酶原复合物是从血浆中去除抗凝酶和Ⅺ后提纯而得，其浓度是正常凝血因子浓度的25倍，因此，小剂量即可纠正凝血。浓缩凝血酶原复合物大多含有维生素K依赖的凝血因子，如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、凝血抑制剂C蛋白和S蛋白。现有研究证据表明，即使用于高危患者的浓缩凝血酶原复合物也很安全并且血栓形成风险小。

4.4 血小板：术中输注血小板是影响肝移植术后生存率的独立危险因素，并且危险性高于红细胞输注，特别是输血相关性肺损伤。血小板中含有细胞因子、血管活性因子以及炎症因子，这些因子可在再灌注后被激活释放。动物实验研究表明，血小板可参与移植肝再灌注损伤引起的内皮细胞凋亡过程。在肝脏疾病中，即使血小板减少，凝血酶也可正常产生。因此，输注血小板时需谨慎，避免血液高凝和血栓形成。

5 非药物治疗措施

非药物治疗措施包括：急性等容血液稀释以及在麻醉和手术中使用自体血回输以减少肝移植术中异体血的使用量。无肝前期使用限制性液体替代疗法可降低术野静脉血，从而减少门脉侧支循环的血容量。这与传统使用超负荷液体维持动脉血压和肾脏灌注的观点不同。