肝移植术前等待患者肝炎相关性再生障碍性贫血1例报告

王兴强，郑虹，于立新，孙雁，沈中阳（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

肝炎相关性再生障碍性贫血（assosiated aplastic assosiated aplastic anemia，HAAA）简称肝炎相关性再障，是指急性肝炎2～3个月后出现全血细胞减少的再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA，简称再障），是罕见的血液病［1］。HAAA最常见于青年男性，如未及时治疗可威胁生命。由于绝大多数病例的甲至庚型肝炎病毒以及其他非肝炎病毒的血清检测均为阴性，因此确切的病原体至今未知。该病早期多表现为肝炎，肝功能严重障碍者易进入肝移植术前等待患者名单。本院肝移植术前等待患者中发现的1例HAAA，现报道如下。

1 临床资料

患儿女性，5岁2个月，因间断发热2个月余，纳差伴皮肤巩膜黄染1个月入住本院。患儿入院前2个月间断出现发热，最高体温39℃，给予小儿氨酚黄那敏颗粒治疗后好转。入院前1个月患儿再次出现发热，给予小儿氨酚黄那敏颗粒及小儿清热宁颗粒治疗。同时家属发现患儿出现皮肤巩膜黄染伴纳差，在当地传染病医院化验提示丙氨酸转氨酶（ALT）升高至900 U/L，复查ALT持续升高，最高至1 500 U/L，转诊至某军区医院治疗，病情无明显缓解，胆红素持续升高，再次转诊至北京某儿童医院，给予保肝、抗感染及支持治疗，先后行5次血浆置换，病情有所缓解，来本院就诊。门诊以亚急性肝功能衰竭（病因未明）于2014年11月13日收入院，拟行肝移植术。入院时查体：患者体温（T）36.5℃，心率（P）132次/分，血压（BP）103/45 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa），脉搏（R）25次/分；全身皮肤巩膜黄染，无皮疹及出血点。心音有力，律齐，无杂音。腹部饱满，腹壁无静脉曲张，肝右锁骨中线肋缘下2指可触及，脾肋下未及。肠鸣音正常。化验：血常规：白细胞计数（WBC） 4.08×109/L，中性粒细胞计数（NEUT）2.42×109/L，血红蛋白（Hb）85 g/L，血小板计数（PLT）167×109/L；凝血功能：国际标准化比值（INR）1.88，凝血酶原活动度（PTA）34%，活化部分凝血酶时间（APTT）44.9 S，纤维蛋白原（Fib）1.2 g/L；血液生化：白蛋白（ALB）35.5 g/L，丙氨酸转氨酶（ALT）156.5 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）169.3 U/L，总胆红素（TBil）283.09 μmol/L，直接胆红素（DBil） 143.89 μmol/L，尿素氮（BUN）1.56 mmol/L，肌酐（Cr）21.0 μmol/L；血氨 52 μmol/L；肝炎全项阴性（-）；巨细胞病毒（CMV）DNA（-），乙型肝炎病毒（HBV）DNA（-），EB病毒（EBV）DNA（-），丙型肝炎病毒（HCV）RNA（-）；病毒全项（-）；铜兰蛋白18.1 mg/L；血清抗核抗体（-）；抗线粒体抗体（-）；抗平滑肌抗体（-）。检查：腹部CT示：肝实质密度减低，胆囊炎；胸部CT示：双肺下叶炎症伴局限性不张；腹部B超示：① 肝脏轻度肿大，肝实性损害；② 胆囊充盈差，胆囊水肿；③ 盆腔肠间少量积液。

入院后第2天患者出现高热，给予地塞米松退热，头孢哌酮/舒巴坦抗感染，保肝及支持治疗。11月20日复查血常规：WBC 2.28×109/L，NEUT 1.36×109/L，Hb 87 g/L，PLT 78×109/L；给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白细胞治疗。患者仍发热，11月26日患者TBil 332.13 μmol/L，给予行血浆置换1次。11月28日血常规：WBC 0.46×109/L，NEUT 0.04×109/L，Hb 62 g/L，PLT 6×109/L ； 患者合并高热，考虑再生障碍性贫血伴感染转入重症监护病房（ICU）。转入后给予抗感染治疗，百级层流罩保护，保肝支持治疗。查网织红细胞百分比0.26%，骨髓穿刺结果示：骨髓中有核细胞、粒系、红系均增生减少，巨核系增生减低，血小板罕见，所见均为成熟细胞，淋巴细胞增生相对显著活跃，浆细胞比例相对增加。诊断为：血清学阴性肝炎相关性再生障碍性贫血。患者转诊至中国医学科学院血液病研究中心行免疫抑制治疗，因患者已合并有严重感染，治疗无效死亡。

2 讨 论

HAAA是指在急性肝炎发生后的再生障碍性贫血。该病发病急骤，常在肝炎后2～3个月发生骨髓造血功能衰竭，外周血表现为血细胞减少。AA发病时病情进展快，病死率高。在所有AA病例中，HAAA的发生率在欧美地区占2%～5%，亚洲占4%～10%，其中病毒性肝炎相关性AA占1.0%左右，其余为血清学阴性的肝炎相关性AA，此病多见于儿童、青少年男性和年轻成人［2］。一项大规模临床研究显示［3］，欧洲1990年至2007年间的3 916例AA患者中，HAAA为214例，发病率为5%，与非HAAA相比，HAAA发病年龄较早（15岁比20岁，P＜0.01），男性多发（68%比58%，P＝0.002）。段彦龙等［4］发现，2007年至2008年确诊的161例AA患儿中，HAAA患儿为8例，占同期AA的4.9%；男性7例，女性1例；平均7.5岁（4.4～10.3岁）。

HAAA在临床上有急性型和慢性型两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多数病毒性肝炎亚型不明确；慢性型属于少数，大多数在慢性乙型肝炎的基础上发病，病情轻，肝炎和再障的发病间期长，生存期也长。由于HAAA往往是致死性的，病死率高达90%，因此一经确诊需积极治疗，包括病因治疗、支持治疗和促进骨髓造血功能恢复的各种措施，其中骨髓移植和免疫抑制治疗是关键［5-6］。

HAAA的病因目前尚不清楚。早期的研究认为和病毒感染有关，包括各类的肝炎病毒（甲～戊型）及HIV、EBV、CMV、微小病毒B19、输血相关病毒和埃可病毒等，国内的多数研究结果显示与肝炎病毒感染有关，但近来的研究认为，HAAA发生肝炎的病原学依据不足，多数的研究认为病因不明，相关的肝炎及其他病毒学指标均为阴性［7］。最近一项研究，通过基因测序技术在血清学阴性肝炎相关性再障患者中发现了一种新病毒，命名为NIH-CQV，认为是导致该病的病原体［8］，该病毒具体的致病机制尚需进一步研究。

再障相关的肝炎可分为轻型、自限型、暴发型和慢性型。在诊断再障前4～12周大多数患者肝炎就达到部分或完全缓解，可见，本病治疗的关键是再障。但肝炎后再障往往以肝炎起病，早期难以明确诊断，特别是暴发性肝炎者，容易进入肝移植术前等待名单，而部分患者肝移植术后才能明确诊断。所以对无明确病因导致急性肝功能衰竭的患者，合并造血功能障碍时，要行骨髓穿刺明确诊断。Mali等［9］最近报道了1例患者，因暴发性肝功能衰竭在发病后11周行亲体肝移植术，术后2周患者出现再障，行骨髓移植治疗，术后患者肝功能及骨髓造血功能恢复正常，随访1年后患者无移植物功能障碍。该报道说明，对严重肝功能损害者，肝移植联合骨髓移植也许是治疗该病的一种方法。