糖尿病足骨髓炎的研究进展

朱彦丞，郑欣，邱旭升，陈一心

(南京医科大学鼓楼临床医学院，江苏 南京 210008)

糖尿病足骨髓炎的研究进展

朱彦丞，郑欣，邱旭升，陈一心

(南京医科大学鼓楼临床医学院，江苏 南京 210008)

糖尿病足骨髓炎是糖尿病患者的常见并发症，大约20%糖尿病足感染患者存在骨髓炎[1]。在临床上骨髓炎容易被忽视，如诊断治疗不及时常可导致截肢等严重的并发症。有报道称在糖尿病足感染的患者中，并发骨髓炎导致截肢的风险是单纯软组织感染的4倍[2]。

糖尿病足骨髓炎患者感染常见于足的负重部位，如第1跖骨头部、第5跖骨头部和跟骨，此外，足的第5跖骨及跟骨基底部也有发生。骨髓炎发生在前足的患者约占90%，中足和后足各有5%[3]。糖尿病足骨髓炎早期诊断及合理治疗将有效减少该病的发生及延缓其进展，本文中就目前糖尿病足骨髓炎的临床研究进展作一综述。

1 诊 断

1.1 临床检查 糖尿病足溃疡需要从位置、大小、深度、内容物以及相邻皮肤状况进行详细的评估。Newman等[4]认为溃疡深度为诊断糖尿病足骨髓炎的可靠依据，其分析了28 例组织学上确诊为糖尿病足骨髓炎的患足，骨组织直接裸露于溃疡处诊断骨髓炎的灵敏性仅为32%，当溃疡的直径大于2 cm时，灵敏性提高为52%。但也有学者研究发现，溃疡的深度和范围大小在糖尿病足骨髓炎患者组与单纯糖尿病足溃疡组间并没有统计学差异[5]。

探骨试验采用无菌钝性金属探针，能够简易评估溃疡深度及溃疡处是否可触及骨组织，其评估方法简单快捷，然而其有效性值得商榷。Aragon-Sanchez等[6]对338名患者进行了探骨试验，经组织学和细菌培养结果显示有356 侧足感染，骨髓炎的发病率为72.5%，探骨试验的敏感性和特异性分别为95%、93%。在另一项研究中，Mutluoglu等[5]在65名糖尿病足骨髓炎患者中分析得出探骨试验的敏感性和特异性也较高，分别为66%和84%。但Lavery等[7]在247名糖尿病患者行探骨试验，结果显示糖尿病足骨髓炎的阳性预测值仅为57%，而阴性预测值高达98%，因此其认为探骨试验的阳性预测值较低，但作为排除诊断标准更好。

1.2 实验室检查 常用的感染指标如白细胞计数以及C反应蛋白对于糖尿病足骨髓炎的诊断价值并不令人满意。Mutluoglu等[8]对24名糖尿病足溃疡患者进行实验室检查，发现白细胞计数以及C反应蛋白在骨髓炎患者组与非骨髓炎组中没有统计学意义，但血沉在骨髓炎组中明显升高。随后其又进一步在73名糖尿病足患者中比较了骨髓炎患者与单纯软组织感染患者的实验室检查结果，结果得出白细胞、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及肾功能指标在两组中没有统计学差异，但血沉在骨髓炎患者(90 mm/h)中高于软组织感染患者(70 mm/h)，同时血红蛋白也有所降低(由12.0 mg/dL降低为10.8 mg/dL)[2]。同样的，Butalia等[9]行Meta分析得出血沉高于70 mm/h的患者患有糖尿病足骨髓炎的风险提高了11倍。Fleischer等[10]认为，将实验室检查与临床检查结果相结合作为诊断糖尿病足骨髓炎指标时敏感性大大提高，当溃疡大于3 mm，CRP大于30 mmol/L或者血沉大于60 mm/h时，诊断糖尿病足骨髓炎的敏感性为100%，特异性为55%。

1.3 影像学检查

1.3.1 X线片 尽管普通X线片的诊断并不确切，但因其快速方便，对于足部溃疡患者能反映出异物、骨畸形以及动脉钙化的情况，因此仍然是评估骨髓炎的进展和表现的首要检查之一。糖尿病足骨髓炎在X线片上常见的表现有骨量减少、骨膜增厚、皮质侵蚀以及新骨形成等。文献报道X线片诊断的敏感性为54%，特异性在68%左右[11]。低敏感性是由于骨量减少至少30%～50%才能在影像学上产生变化，在疾病的前期尤其如此。因此，从X线片中可以发现感染病灶时，表明此处感染已经至少2～3周了[12]。由于骨髓炎的X线表现难以和Charcot关节病引起的骨量丢失和破坏难以区分，因而特异性也不高。

1.3.2 MRI MRI可以在多个层面上显现骨和软组织的对比成像，被认为是诊断糖尿病骨髓炎最为敏感的检查。骨髓炎感染最早3 d即可在MRI上得到显示，其表现为骨髓T1像的信号降低以及T2加权像的信号升高[13]，随后出现骨膜反应以及邻近软组织水肿表现。但骨髓炎的水肿与非感染导致的水肿较难以区分，因此在Charcot关节病及近期有手术状况时，MRI的特异性会受到影响。Dinh等[14]分别对X线、MRI、骨扫描、白细胞扫描诊断糖尿病足骨髓炎进行了Meta分析，经比较得出MRI是评估骨髓炎最为有效的影像学指标，其敏感性高达90%，特异性为79%。尽管MRI检查有着很高的敏感性与特异性，考虑到费用及快捷性等原因，美国传染病协会仍然建议在行MRI检查前先采取X线片检查[15]。

1.3.3 核医学检查 三相骨扫描采用锝99进行骨组织代谢活跃程度的成像。Dinh等[14]对相关文献进行Meta分析得出其诊断敏感性为81%，在早期的疾病诊断中要优于X线片，但特异性比较低，仅为28%，其原因可能由于锝扫描无法区分骨髓炎和其他非感染的炎症，如Charcot关节病、骨肿瘤转移、痛风等。

铟111标记白细胞扫描，对感染有着更强的特异性，能够区分出急性Charcot关节病和骨髓炎[16]。有Meta分析报道，铟111标记白细胞扫描有74%的敏感性，特异性为68%[14]。但标记白细胞扫描需要采集标记细胞，处理血液，在不同时间点扫描两次，且其无法清楚显示部位的解剖结构等缺点[17]。有研究报道采用白细胞扫描与骨扫描配合检查其敏感性和特异性可达到80%～90%[18]，虽然该检查耗时长且价格高昂，但如果患者有体内植入金属等MRI禁忌证时，此方法也是较佳的选择。

1.4 骨组织活检 诊断糖尿病足骨髓炎的金标准是感染骨组织学和微生物检查[15]。骨组织标本一般在外科清创术或截肢术中获取。骨髓炎的病理组织学变化包括出现坏死骨片、包膜、炎症坏死性渗出液、脂肪坏死、骨髓水肿、骨髓纤维化、骨侵蚀等[19]。但有学者质疑仅根据切片表现，观察者的主观性会影响疾病的诊断。Meyr等[20]报道，在研究中4名病理科医生分别对39份糖尿病足患者组织切片诊断，结果显示仅有13份标本的诊断一致。

明确病原体对于行抗生素保守治疗具有至关重要的作用，Senneville等[21]比较了有组织学检查结果指导治疗的骨髓炎患者与未行组织学检查的患者预后情况，结果显示前者治愈率(81%)明显高于后者(50%)。若无法直视下取骨组织，常从患者未感染皮肤穿刺取骨。但这种方法的精确度也被质疑，有研究报道经皮穿刺取骨组织培养有1/4是假阴性[22]。此外还有溃疡拭子以及针吸感染骨附近组织微生物学培养，该两种方法虽然快捷方便，但相比于骨组织培养的准确性较低[23-24]。

2 治 疗

2.1 全身抗生素的应用 早期文献中大部分支持保守治疗，经全身抗生素治疗，完全根除感染的概率大于60%[19]。但有学者提出报道中对患者的纳入标准、是否进行了骨清创术以及骨髓炎的诊断标准并不统一。随着多重耐药菌及革兰氏阴性菌感染的比例增加，并且细菌生物膜的形成导致抗生素难以渗入感染部位，感染部位组织抗生素浓度不高，仅抗生素治疗效果堪忧[25]。

保守治疗中抗生素的使用时间较长，英国的一项报道中有超过50%的患者采用了6个月以上的抗生素治疗，治愈率约75%，而加拿大的一项报道中患者平均接受了40周的抗生素治疗，80%的患者症状缓解[26-27]。长时间使用抗生素无疑增加了其副作用及产生耐药菌的风险。美国感染病协会发布指南指导骨与关节感染的抗生素治疗应基于感染残留情况，对于没有残余感染组织需用抗生素2～5 d，对于残存感染软组织的应用抗生素1～3周，对于残存骨组织感染应用抗生素4～6周，对于未手术或术后还残存死骨的应至少应用抗生素3个月[15]。

单纯使用抗生素治疗糖尿病骨髓炎存在着争议。尽管如此，据报道有63%～83%的患者仅使用抗生素治疗[12]。由于这些研究主要局限门诊患者，感染严重程度较低，治疗方案的选择相对倾向采取保守治疗。Lzaro-Martínez等[28]对52名患者进行抗生素治疗和手术治疗的随机研究，排除了严重感染、血管病变以及中、后足感染的患者，一组采用时长为90 d的抗生素治疗，另一组采用手术治疗，术后抗生素使用10 d，结果显示两组间溃疡愈合时间上没有任何统计学差异。

2.2 抗生素缓释系统的应用 1970年，Buchholz和Enelbrecht首次将抗生素骨水泥应用于骨科手术感染的治疗并明显降低了手术后的感染率，此后其被广泛应用于预防和治疗骨科手术的感染中[29]。由于糖尿病患者末梢组织血管状况不佳，全身使用抗生素难以渗入病灶内，无法达到理想的抗感染浓度。使用抗生素骨水泥不仅提高局部抗生素浓度，加强抗感染能力，而且其具有填充材料的作用，在进行充分骨清创术后，可以减少死腔并使得残存感染获得有效控制。Calhoun等[30]报道在44侧感染的糖尿病足植入抗生素缓释材料，虽然有多重细菌感染，但仍然很好的控制住感染。Dalla Paola等[31]对24名糖尿病足骨髓炎且第一趾骨穿透性破坏患者经外科清创、植入抗生素骨水泥珠子、外固定术一系列操作，成功地控制24名患者感染，没有溃疡复发和转移，步态无异常。

2.3 手术治疗 外科手术目的在于彻底清除感染，消灭残余感染源。大约1/4的糖尿病骨髓炎患者需要行手术治疗，尤其是初次手术未彻底去除坏死组织以及有局部缺血的患者[32]。由于第一跖趾关节常被累及，建议行保留足母趾的第一跖趾关节切除术，足母趾与跖骨间的残存间隙由纤维组织填充，可避免足稳定性的破坏，患者易接受。小范围截肢术能使几乎所有患者恢复自主步态，且功能的评价也远高于膝下截肢，术后5年生存率可达43%[33]，但需彻底清除坏死组织，外科切除不足是感染再发原因之一。大范围截肢术后运动能力大幅度受限，患者常难以接受，采用大范围截肢术与骨髓炎感染部位相关，后足糖尿病骨髓炎患者大部截肢术的比例明显高于前足以及中足感染患者。

手术时间的延迟可能会影响预后，Henke等[34]对于224名骨髓炎患者进行回顾性分析，通过比较立即行小部分截肢术以及推迟行小部分截肢术的患者，得出延迟外科手术时间会增加大部分截肢的风险。

此外手术治疗糖尿病足骨髓炎可导致足部外形改变，造成受压点和生物力学的变化，切除溃疡感染处病灶后，其邻近组织受压增加，有发生转移性溃疡的风险。Malay等[35]对1 775名糖尿病行小范围截肢术的患者随访，发现创口愈合不良及溃疡复发的发生率约为34%。Molines-Barroso等[36]统计2006—2011年119名糖尿病足跖骨切除手术治疗患者，溃疡复发率为41%，第1跖骨手术后复发率最高，约69%，最低的是第5跖骨，复发率为19%。

3 结 论

尽管糖尿病足骨髓炎并不少见，但指导临床医生诊断及治疗的文献报道并不多。单纯使用抗生素治疗糖尿病骨髓炎仍具有争议性，而外科手术虽然可以充分切除感染病灶，但有着溃疡转移复发以及肢体残缺的弊端。随着对糖尿病足骨髓炎的了解更为深刻，未来会有更加合理的治疗方案应用于其治疗中。

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江苏省社会发展基金(BE2011604)；江苏省六大人才高峰项目(2012-WS-092)；南京市卫生局项目(ZKX12016，YKK13079)

1008-5572(2015)08-0721-04

R681.2

A

2014-12-10

朱彦丞(1990- )，男，研究生在读，南京医科大学鼓楼临床医学院，210008。