牛磺酸与非酒精性脂肪性肝病的论述

冉龙娇梁 健

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530001）

牛磺酸与非酒精性脂肪性肝病的论述

冉龙娇1梁 健2

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530001）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是肝细胞脂肪变性为特征的一类临床综合征，并除外过度饮酒、遗传疾病、药物等各种导致继发性肝细胞脂肪变性的因素。若不治疗，易发展成肝纤维化、肝硬化，部分患者甚至可进展为肝癌。而牛磺酸是体内含量最丰富的自由氨基酸，具有广泛的生理功能。文章对 NAFLD、牛磺酸及牛磺酸对NAFLD的作用作一综述。

牛磺酸；非酒精性脂肪性肝病；综述

牛磺酸（Tau）又名牛胆酸、牛胆碱、牛胆素，是无色四面针状易溶于水的结晶，其化学名称为 2-氨基乙磺酸。作为人体必需的非蛋白质氨基酸，Tau广泛存在于组织细胞和体液中，人体内总含量为12～18g，主要分布在神经、肌肉、视网膜及淋巴细胞和血小板中。肝脏是合成牛磺酸的主要场所，也是其重要的靶器官之一。

1 牛磺酸的生理功能

1.1对神经系统的作用

牛磺酸在脑内的含量丰富、分布广泛，能明显促进神经系统的生长发育和细胞增殖、分化，且呈剂量依赖性，在脑神经细胞发育过程中起重要作用。研究表明：母乳中的牛磺酸含量较高，如果长期单纯牛奶喂养，易出现牛磺酸缺乏，将会使幼儿生长发育缓慢、智力发育迟缓。而适量的牛磺酸可以抑制胆红素诱导的神经损伤，可能有助于预防和治疗新生儿的听力损失症状。

作为存在于感光细胞内重要的神经递质，牛磺酸参与视网膜细胞的生长发育，在维持视网膜功能方面起到重要作用。Jiang Z等研究发现，牛磺酸可以抑制突触前神经元的自发囊泡释放，但对光诱发的神经节细胞的突触信号作用十分有限[1]。Gaucher D[2]等研究发现，牛磺酸的缺乏不仅会导致光感受器变性，也会导致视网膜神经节细胞的损失，牛磺酸以多种方式来调节视网膜输出神经元、神经节细胞突触信号。

1.2对心血管系统

牛磺酸是心脏中最丰富的游离氨基酸，约占其总量的60%。牛磺酸能够降低血脂，清除附着在动脉上的胆固醇，防止胆固醇向动脉壁聚集，防止动脉硬化；Ijiri Y等研究发现，牛磺酸可以增强内源性溶栓活性，保护心脏和抗血栓作用[3]；Beyranvand MR等研究表明，牛磺酸可以提高心脏功能2或3级的心力衰竭运动时间、代谢当量和运动距离[4]。牛磺酸能够稳定心肌细胞膜，保护心肌细胞膜上的磷脂免受氧化降解，减少氧自由基的生成，增加细胞内还原性物质谷胱甘肽的含量，增强清除氧自由基的能力以减轻对心肌细胞的损害。

1.3对内分泌系统的作用

研究表明，牛磺酸对动物模型的糖尿病及其并发症都有积极作用，牛磺酸的多重作用可以起到预防糖尿病及其并发症的作用，特别是牛磺酸对氧化应激的抑制作用与糖尿病的各种致病途径相关[5]。牛磺酸对胰岛细胞也具有一定的保护和修复作用[6]。Cheong SH[7]等实验表明牛磺酸可通过刺激大鼠骨骼肌中的非胰岛素，从而影响葡萄糖的摄取表现出抗糖尿病作用。

在生殖系统中，正常的生殖功能需要用牛磺酸来维持。牛磺酸可以促进睾酮生成。有资料证实，猫饲料中牛磺酸含量低于0.101%时，死胎、流产和先天缺陷率增高，存活率下降。

1.4牛磺酸的其他生理作用

牛磺酸具有保护淋巴细胞和稳定细胞膜的作用，可促进成人淋巴细胞的增殖，对成熟的T和B淋巴细胞起到增殖作用。牛磺酸具有抗氧化和抗运动疲劳的作用。可抑制氧化损伤诱导的兔晶状体上皮细胞凋亡，减轻晶状体混浊。牛磺酸还具有抗癌作用，如人类宫颈癌[8]、慢性和急性髓细胞性白血病[9]等。

2 非酒精性脂肪性肝病的发病机制

2.1非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和胰岛素抵抗（IR）

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）可能是导致肝脏脂肪性变的关键因素之一[10]。NASH 的形成和发展中涉及脂质特别是三酰甘油的蓄积（Triglyceride，TG），而 IR是导致肝细胞TG蓄积的重要因素[11]。胰岛素可以抑制脂类分解，降低血液中游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）浓度，当IR状态时，脂肪组织过度分解释放出大量FFA，促使肝脏摄取过多的FFA，TG、极低密度脂蛋白（VLDL）合成增加；另一方面，削弱胰岛素刺激脂肪组织脂蛋白脂肪酶（LPL）活性的作用，导致VLDL降解减少，加重高TG血症，肝脏TG酶（HTGL）活性增高，从而导致高密度脂蛋白（HDL）水平下降，引起血脂紊乱。在IR状态下，肝脏TG的利用受到抑制，若TG生成超出了肝脏的负荷，肝脏脂肪沉积，则就会形成脂肪肝[12,13]。

2.2非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和脂代谢紊乱

肝脏参与脂肪酸（fatty acid，FA）的摄取与合成，脂质的加工、贮存、氧化分解及输出。肝脏摄取FFA增多、从头合成 FA 增多、脂质氧化分解减少、脂蛋白输出相对不足等均是导致NAFLD的原因。FA沉积，导致TNFα、IL-6、IL-1 β等促炎因子增多，从而激活肝脏 Kupffer细胞和肝星状细胞，诱发肝细胞炎症、凋亡及肝纤维化。在NAFLD发生发展过程中，异常增强的炎症反应可加重脂代谢紊乱和IR，促进肝脏脂肪沉积；促炎因子与抗炎因子的失衡、炎性细胞的激活和趋化也具有重要的作用。肝脏和周围组织的脂肪代谢紊乱是NAFLD发生发展的直接机制，肝脏脂肪沉积是NAFLD的重要标志，能量摄入过多是启动因素，IR是核心环节[14]。

2.3非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与内质网应激

内质网是脂肪酸代谢的第一场所，内质网应激网腔内含有大量的酶，参与脂肪酸代谢。脂肪酸在内质网应激代谢过程中会产生一定量的活性氧类，这些活性氧类可以攻击生物膜磷脂中的不饱和脂肪酸，形成脂质过氧化物，诱发内质网应激。

2.4非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）

PPARs是由配体激活的核转录因子，在NASH发生发展的过程中发挥重要作用[15]。在肝脏中，PPARs可调节脂肪细胞分化、脂质存储转运和脂肪酸氧化。PPARs激动剂可促进胰岛素敏感的脂肪组织摄取和存储 FFA，抑制脏 FA的合成[16]。而PPARs的转录受 TNFα的负反馈调节，Svegliati-Baroni G NASH等研究发现：血清TNFα水平显著增高，PPARs的表达则明显受抑制[16]。PPARs缺乏会导致TG在肝脏的沉积，同时引起脂质和碳水化合物的代谢紊乱。而PPARs的减少可导致与脂质代谢相关的酶基因转录水平的降低，从而使脂肪酸氧化减少，加速脂质在肝脏中的沉积，促进NASH的发生发展[17]。

2.5非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与细胞因子异常

细胞因子IL-8、IL- 18、TNF-α等在NAFLD发病中起关键作用。IL-8是一种多功能炎症趋化因子[18]，与肝炎的活动指数呈正相关[19]。IL-18是一种免疫调节因子，在NASH的发生发展中发挥着重要作用：损伤肝脏微循环，介导炎症性脂肪肝变性；引起局部炎症反应；使诱导型一氧化氮合酶（NOS）的表达增加；提高肝细胞对TNF-α的敏感性，使肝细胞发生凋亡和坏死[20]。

3 牛磺酸对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的作用

3.1对肝脏转氨酶的影响

肝细胞发生炎症时，血清转氨酶升高。牛磺酸可降低血清ALT水平，提高肝脏CT值[21]。陈岳祥等[22]用牛磺酸治疗NAFLD19例临床观察中发现，用牛磺酸每日6.0 g，分3次餐后服用，治疗4周后血清ALT、AST、GGT和TBil浓度即显著降低（P<0.05～0.01），治疗12周后降低则更明显。治疗12周后ALT、AST、GGT复常率分别为84.2%、69.2%、23.5%，以ALT的复常率最高。何仁辉等[23]证实牛磺酸可降低NASH患者血清ALT、GGT、三酰甘油、总胆固醇。

3.2对脂质过氧化的影响研究表明[24]，牛磺酸能降低脂肪肝大鼠肝组织丙二醛（MDA）水平，升高肝组织超氧化物歧化酶（SOD）活性，减轻肝脏脂肪变性程度；能抑制离体肝细胞内脂质过氧化，减轻氧自由基所致线粒体损伤，保护线粒体呼吸功能和氧化磷酸化功能；增强抗氧化活性，可有效防治高脂饮食所致

NAFLD。

3.3对血糖、血脂（三酰甘油、总胆固醇）、体质量指数（BMl）的影响

研究发现[23]在控制饮食及加强运动等基础上，牛磺酸可改善NAFLD患者临床症状，降低BMI、血脂、血糖；联合应用牛磺酸和水飞蓟宾治疗NAFLD患者疗效更好。有文献报道[25]，牛磺酸可显著降低高脂饮食动物血清和肝内的脂质水平，明显减轻脂肪肝程度。

3.4对内质网应激的作用

据研究牛磺酸治疗效果的发挥往往伴随着内质网应激的减少，这表明牛磺酸的治疗特性和内质网平衡的恢复有关[26,27]。Gentile CL等[28]在牛磺酸治疗NAFLD的实验证据中指出牛磺酸降低养分（高蔗糖饮食）和化学（衣霉素）诱导的肝细胞脂肪变性、内质网应激。牛磺酸可改善高蔗糖饮食诱导在肝脏与内质网应激中多组分的未折叠蛋白的反应。

4 牛磺酸对肝纤维化的作用

4.1对肝星状细胞的干预

梁健等[29]发现天然牛磺酸对 HSC-T6细胞增殖、收缩、分泌Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白、转化生长因子β1均有抑制作用，并且与用药剂量有关（P<0.01）。Chen YX等[30]观察到牛磺酸可剂量依赖性抑制离体肝星状细胞增殖。且梁健等[31]还发现天然牛磺酸促进HSC凋亡优于人工合成牛磺酸。Devi等[32]认为牛磺酸通过抗氧化应激、减轻炎症及调解HSC活化降低酒精性肝纤维化。且体外研究证明，天然牛磺酸可以直接抑制 HSC 在体外的增殖和活化。

4.2牛磺酸对白介素2（IL-2）、白介素6（IL-6）的影响

IL-2与细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）和自然杀伤细胞 （natural killer cell，NK）结合，使CTL、NK活化并清除活化的HSC，减少ECM沉积，达到抗肝纤维化的作用[33]。因此，IL-2 的高表达可以抑制肝纤维化和炎症的发展，以机体的免疫调节来发挥抗肝纤维化的作用[34]。白剑[35]等发现牛磺酸可以通过其免疫调节作用上调肝纤维化小鼠体内IL- 2的表达，减轻肝纤维化，并最终逆转肝纤维化的进程。白介素6（IL- 6）是通过与其他细胞因子协同作用，从而使肝细胞内发生持续炎症反应的。有人报道正常肝组织中仅有少量甚至没有IL – 6，而肝纤维化程度越明显，肝组织中的IL – 6则越多。IL - 6可能参与肝细胞及其间质细胞的代谢调节[36]。刘鸿等[37]研究牛磺酸对小鼠肝纤维化的抑制作用，结果显示牛磺酸处理组血清中IL- 6 水平降低，肝组织结构明显改善，肝细胞脂肪变性显著减轻，未见炎性细胞浸润与假小叶形成，纤维沉积显著减少，故认为牛磺酸能够减少肝内炎性反应，减轻肝细胞的免疫损伤。

4.3牛磺酸与超氧化物歧化酶（SOD）

陈岳祥等[38]研究发现Tau具有抗氧化作用，其机制是Tau分子中的氨基与氧化剂结合，阻止氧化作用的发生。白剑等[39]研究结果显示牛磺酸能够显著降低肝组织中丙二醛水平，减轻过氧化反应，减轻丙二醛对机体的损伤。且经牛磺酸治疗8周后，肝脏组织中超氧化物歧化酶水平显著提高，使细胞中有足够的超氧化物歧化酶对抗过氧化反应，清除氧自由基，保护细胞膜免受自由基的攻击。

4.4牛磺酸对转化生长因子β1（TGF-β1）的研究

韦新等[40]实验结果提示Tau抗肝纤维化的机制可能与抑制细胞因子TGF-β1及T N F表达有关，并且发现Tau能显著抑制肝细胞凋亡，而抑制细胞凋亡的机制是增强了Bcl-2表达及抑制了Bax 和TGF-β1的表达。Kato等[41]发现TGF-β1可能通过自分泌及旁分泌途径激活胶原纤维网形成及前胶原α1 mRNA表达，Tau的抗纤维化效应与抑制胶原形成而非抑制胶原纤维网形成有关。邓鑫等[42]实验研究显示天然牛磺酸能抑制转化TGF-β1及其受体和Smad 3的表达，上调Smad 7的表达，具有抑制肝纤维化的作用。

5 小结

综上所述，牛磺酸具有很大的潜力作为一种膳食补充剂预防及治疗NAFLD，这为生产实践中牛磺酸在NAFLD中的应用提供了有力的理论依据。

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Discussion on taurine and nonalcoholic fatty liver disease

Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a kind of clinical syndrome characterized by hepatic fat accumulation, except for over drinking, genetic diseases, drugs, etc.. If not treated, it is easy to develop into liver fibrosis, cirrhosis, and even liver cancer in some cases. And taurine is the most abundant free amino acids, with a wide range of physiological functions. This paper reviews the nonalcoholic fatty liver, taurine, and the effect of taurine on nonalcoholic fatty liver.

Taurine; nonalcoholic fatty liver disease; review

R575

A

1008-1151(2015)12-0083-04

2015-11-12

冉龙娇（1985-），女，四川雅安人，广西中医药大学在读研究生，研究方向为中西医结合防治消化系统疾病。

梁健（1963-），男，广西中医药大学附属瑞康医院消化内科主任医师，博士，研究方向为中西医结合消化系统疾病基础与临床研究。