PI3K/Akt通路在结肠癌中的研究进展

曹涤非，吴琼，姜洋，薛佳莹，黄国庆，孙尧（黑龙江省科学院高技术研究院，哈尔滨150020）

PI3K/Akt通路在结肠癌中的研究进展

曹涤非，吴琼，姜洋，薛佳莹，黄国庆，孙尧
（黑龙江省科学院高技术研究院，哈尔滨150020）

结肠癌是我国常发的恶性肿瘤之一，近几年来发病率逐年上升。PI3K/Akt信号传导通路与细胞的增殖和凋亡密切相关，是细胞内调控的重要通路之一。本文对结肠癌中的PI3K/Akt信号传导通路的作用机制进行介绍，有助于加深我们对结肠癌发生、发展的认识，为结肠癌的治疗提供新的研究思路。

结肠癌；PI3K/Akt信号通路；机制

结肠癌是我国常发的恶性肿瘤之一，近几年来发病率逐年上升［1］。PI3K/Akt通路是细胞内重要的信号通路，它与细胞增殖相关，并在细胞内一系列的生长因子的刺激下活化，启动信号通路中的关键蛋白，逐级传递活化信号，直至传导到细胞核［2］。近几年来，随着对细胞凋亡的研究发现，PI3K/Akt通路在结肠癌中发挥重要的作用，本文就对PI3K/Akt在结肠癌中的研究进行介绍。

1　PI3K/Akt信号通路的基因

1.1PTEN

PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chmmosome10）基因是1997年发现的具有蛋白磷酸酶活性和脂质磷酸酶活性双重性的抑癌基因，脂质磷酸酶活性与其抑癌性相关［3］。PTEN在PI3K/Akt信号通路中对细胞生长、迁移等方面进行负调控，这种调控的机制对肿瘤细胞的生存具有重要的价值，因此是癌症治疗领域的新靶点。

1.2PI3K

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是PI3Ks家族的成员之一。根据其结构和底物的不同，可分为I、Ⅱ、Ⅲ型。I型又可分为IA和IB两个亚型，其中酪氨酸激酶是IA亚型的受体，G蛋白藕联受体是IB亚型的受体［4］。PI3K的亚型中I型PI3研究最多，有文献报导I型PI3与肿瘤的发生密切相关［5］。

1.3Akt

Akt（protein kinaseB，PKB）蛋白激酶B，大小为57kD，位于PBK的下游，存在3种分子形式：AKTl、AKT2和AKT3，每种形式编码不同的蛋白。Akt蛋白的主要活性区PH结构域能通过调节Akt与PI-3，4，5-P3的结合，引起构象发生变化，发生磷酸化后调控细胞的生长、增殖以及糖代谢［6］。

1.4m TOR的作用

雷帕霉素靶蛋白（targetof rapamycin，TOR）是Akt下游的靶基因。在哺乳动物中因其序列的高度保守性被称为m TOR［7］。m TOR可参与蛋白质的合成调控，主要通过核糖体蛋白p70S6K（ribosomal70S 6 kinase，RSK）磷酸化程序性细胞死亡蛋白4，经泛素一蛋白酶体降解后解除对eIF4E的抑制，从而启动蛋白质的合成［8］。

2　PI3K/Akt信号传导通路与结肠癌发生的关系

PI3K/Akt信号传导通路在结肠癌的发生发展中具有重要的作用，该通路活化可促进癌症的发展和转移，并抑制癌细胞的凋亡。主要表现在以下几方面：

2.1促癌细胞增殖作用

有研究表明，PI3K/AKT通路激活后能促进癌细胞的增殖，该研究在结肠癌患者中发生PBKCA的突变，并且这种突变与微卫星有关，但也有研究表明，PBK、RAS激活和PTEN基因的缺失在结肠癌的发生中也起重要作用［9］。Akt能磷酸化m TOR、p70S6K、4EBPl发出传导信号，抑制不依赖p53途径的细胞凋亡，促进癌细胞生存［10］。以上研究均表明PI3K/Akt通路在结肠癌发生过程中的复杂机制。

2.2参与结肠癌血管形成的调控

肿瘤细胞中当低氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达激活血管内皮生长因子（vascular endothelialgrow th factor，VEGF）的转录时，内皮细胞会迁移增生形成新生的血管，增加向癌细胞的供血量［11］。有研究发现，HGF通过PI3K/Akt信号通路能通过诱导VEGF表达激活NF-KB（nuclear factor-kappa B）促进肿瘤血管形成［12］，但有研究证实这种促进血管生成的作用与抑制肿瘤细胞凋亡有关，但具体是何种机制还尚不确定，但Akt信号通路对促进结肠癌细胞新血管的生成有明确的作用。

2.3调控细胞周期

现有研究表明，PI3K/Akt信号通路可促进细胞周期的进展，这其中的作用与细胞周期素（cyclin）和p21表达有关。PBK可通过Akf、m TOR将信号传递给下游的p70S6K1，激活cyclin的表达，上调G1期，并且Akt活化可以使细胞逃避不依赖p53的G2/M期检查点，逃避由DNA损伤诱导的细胞凋亡［13］。因此，Akt的激活与不依赖于p53的信号传导有一定的相关性，但具体的作用机制目前尚不明确。

2.4促进肿瘤细胞的侵袭

肿瘤细胞的侵袭是肿瘤转移的关键，在这过程中细胞发生一系列的变化，细胞外基质的降解是这过程中的重要步骤。研究在结肠癌细胞株HT-29中发现，PI3K/Akt通路可以通过上调基质金属蛋白酶（MMP）的表达来提高结肠癌细胞的侵袭能力［13］。

3　结语

随着医学的发展，对肿瘤治疗的关注转移到细胞内的调控。信号通路是细胞内一切复杂细胞传递的关键路径，也是蛋白活化的重要途径。PI3K/AKt信号通路是细胞内的重要信号传导途径，与细胞增殖密切相关。但在结肠癌中PI3K/AKt信号通路的研究才刚刚开始，许多重要问题还未能解决，因此深入研究PI3K/AKt信号通路的变化有助于加深我们对结肠癌发生、发展的认识，并为结肠癌的治疗提供新的研究思路。

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PI3K/Akt Signaling Path W ay and its Advances in Co lon Cancer

CAODi-fei，WUQing，JIANG Yang，XUE Jia-ying，HUANGGuo-qing，SUN Yao
（Instituteof Advanced Technology，Heilongjiang Academy ofSciences，Harbin 150020，China）

Colon cancer is one of themostcommonmalignant tumor in China，and the incidence is increasing in recent years.PI3K/Akt signaling pathway was involved in cell proliferation and apoptosis，which was one of the important pathways for intracellular in colon cancer，and it plays an important role in occurrence and drug treatment.In this review，themechanism of PI3K/Aktsignaling pathway in colon cancerwere introduced.

Colon cancer；PI3K/Aktsignaling pathways；Mechanism

R735.35

A

1674-8646（2015）05-0026-02

2015-05-18

曹涤非（1981-），女，黑龙江哈尔滨人，博士，助理研究员，从事抗癌药物的研究。