离子交换树脂在天然药物化学中的应用进展*

王 蒙，匡海学

（黑龙江中医药大学，教育部北药基础与应用研究重点实验室，

黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室，黑龙江 哈尔滨150040）

离子交换树脂（Ion exchange resin，IER）是一类带有功能基团并且可反复使用进行离子交换且具有不溶性和惰性的高分子材料。按照树脂中所含不同基团可分为阳离子树脂（酸性基团）和阴离子树脂（碱性基团），进一步根据酸性和碱性基团的强弱不同可细分为强酸型、弱酸型、强碱型、弱碱型，其具有处理容量大，适用范围广，工作寿命长，运行费用低等诸多优点，已被广泛应用于化工生产、食品工业、原子能工业、石油化学工业、湿法冶金等多个领域[1-2]。随着离子交换技术的不断发展和离子交换树脂商品化日趋完善，其在医药工业的应用亦越发重要，已有药用级离子交换树脂被美国FDA 批准上市，并收录于美国药典23 版。本文主要围绕其在天然药物化学（包括具有我国医药特色的中药化学）方面的应用进行综述，主要从天然药物化学提取分离，天然药物化学分析，天然药物制剂等角度出发，阐述离子交换树脂与天然药物化学之间的交叉、发展与应用。

1 离子交换树脂在天然药物化学提取分离方面的应用

离子交换技术是通过利用溶液中不同带电粒子与离子交换剂之间存在差异性结合力从而进行物质分离的方法，离子交换树脂作为吸附剂可以将溶液中所含成分依靠库仑力进行吸附，通过适当的洗脱剂将吸附物质从树脂上洗脱下来，达到脱色、浓缩、提纯、分离、精制的目的。随着学科之间的相互渗透，其在天然药物化学成分提取分离方面亦发挥着越加重要的作用，其所适用范围包括绝大多数天然产物结构类型。

生物碱（Alkaloid）是一类碱性含氮有机化合物，临床常表现出显著的药理活性是天然药物中重要的有效成分，其在中性或酸性条件下以正离子形态存在，可用阳离子交换树脂达到理想的分离富集效果。罗朵生等分别以树脂类型，NH3·H2O 浓度，乙醇浓度为指标，考察001×1、001×7、D001 3 种阳离子树脂在纯化荷叶生物碱时的效果，实验结果表明001×1 强酸型阳离子交换树脂对其交换能力最强，保留率达85.68%[3]。黄酮（Flavonoid）泛指具有两个酚羟基苯环通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2- 苯基色原酮。黄酮类化合物结构中含有多个酚羟基，在碱性环境中多以负离子形式存在，可被离子交换树脂所吸附。田冠峰等应用D301 型阴离子交换树脂对大豆异黄酮的分离纯化进行研究，考察了乙醇含量、pH 值、温度、初始浓度等条件。实验结果表明异黄酮回收率为89.3%，其中大豆异黄酮含量高达56.0%，含量比原料大幅提高[4]。糖类（Carbohydrate）是多羟基醛或多羟基酮缩聚物及其衍生物的总称，当结构中含有顺式邻二羟基时可与硼酸形成复盐阴离子，通过运用硼酸性阴离子交换树脂或流动相采用硼酸溶液可使糖类物质在阴离子交换树脂上进行分离纯化。易阳等通过研究8 种离子交换树脂对龙眼多糖的分离效果时发现，D301-F 型离子交换树脂脱色率可达90.21%，多糖保留率为85.75%，蛋白去除率为73.12%，筛选出一种适合对龙眼多糖纯化的树脂[5]。有机酸（Organic acid）是一类具有酸性的有机化合物，天然有机酸具有多种用途。黄小燕等考察了阴离子交换树脂纯化安息香中总香脂酸的工艺条件，实验表明717 型阴离子交换树脂纯化总香脂酸后纯度达73.49%，较纯化前26.47%，提高了2.78 倍[6]。

2 离子交换树脂在天然药物化学分析方面的应用

离子交换树脂的合成由加聚型到聚苯乙烯型实现了技术的飞跃，合成的离子交换树脂具有高机械强度和高稳定性的特点。其工艺可生产出粒度细小，孔径均一，耐高温高压，酸碱环境稳定的离子交换树脂，通过氯甲基化反应，Mannich 反应，磺化反应等引入不同功能基团实现离子交换树脂在化学分析方面的应用。

离子交换树脂因其作用原理独特，常与传统分析手段结合解决以往难以进行的分析研究，可用于高分子，胺类有机碱，痕量离子等类型成分分析。赵宏等对一种从中药车前子中分离得到的多糖进行单糖组成分析，综合运用阴阳弱离子串联树脂DEAE Cellulose DE-52 和Sephacryl S-400，紫外-可见吸收光谱，红外光谱，高效体积排阻色谱(HPSEC)等手段，确定了一种由甘露糖、核糖、半乳糖醛酸、半乳糖、木糖、阿拉伯糖、岩藻糖7 种单糖组成，且物质的量比为147.2∶3.2∶22.5∶4.8∶1.1∶95.7∶28.8 的高纯度含少量蛋白的酸性多糖[7]。杨丽等以马铃薯淀粉为原料采用全酶法配合喷射液化工艺制备磷酸寡糖并对其进行定性定量测定，实验结果表明201×4 型强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂具有突出效果，在洗脱液为0.4 moL·L-1NaCl，洗脱速度为1.4 mL·min-1时可得到麦芽二糖至七糖，配合高效阴离子交换色谱- 脉冲安培检测分析得到磷酸寡糖的结构与聚合度[8]。方琳乔对两面针中乙氧基白屈菜红碱和氯化两面针碱进行研究，采用D001AM、122 两种离子吸附树脂结合Hypersil BDS 色谱柱进行分析，流动相为乙腈- 水- 三乙胺- 磷酸（25∶75∶1∶1），流速为1mL·min-1检测波长为272 nm 时，获得理想的精密度，准确度和线性范围。乙氧基白屈菜红碱在2～32 mg·L-1范围内线性关系良好（r=0.9999），平均加样回收率为96.80%，RSD 为1.43%；氯化两面针碱在2～32mg·L-1范围内线性关系良好（r=0.9999），平均加样回收率为97.91%，RSD 为1.20%[9]。痕量离子的分析工作中样品含量低至10-6、10-9 甚至10-12 级，一般常用方法的灵敏度难以满足痕量分析的要求，离子交换树脂可将待测离子预富集并同时除去其他干扰元素，使痕量或超痕量离子的分析成为可能[10]。王亮等采用732 型阳离子树脂和717 型阴离子树脂联用，配合电感耦合等离子体发射光谱（ICP-AES）对云南中草药鬼针草中微量砷的形态进行分析，为从分子水平准确认识中草药中微量元素与中草药的药理生理活性关系提供了新思路[11]。

3 离子交换树脂在天然药物制剂方面的应用

近年来，通过离子交换技术理论的不断完善和离子交换树脂合成技术的迅速发展，涌现出一批专门适合医用的特殊离子交换树脂，作为新型材料其在医药工业领域，特别是药物制剂和中药制剂方面具有显著的优势，其作为药物载体具有控释缓释，遮掩气味，定位给药，局部给药，提高生物利用度等作用。

缓控释给药方面，离子交换树脂具有延缓调控药物释放和阻滞药物崩漏的作用，其结构中的特殊基团可以与带电荷药物结合形成聚合物，利用离子交换的可逆性从而使其在胃肠道中进行反向交换，配合微囊化技术和复合物包衣达到控制药物释放和延缓药物释放的作用。孙长山以盐酸地尔硫革为模型药物，应用pH 敏感型离子交换树脂为载体，采用静态法制备盐酸地尔硫革药物树脂脉冲胶囊，实验结果表明脉冲胶囊以离子交换形式释药，并且存在明显脉冲特性，同时室温留样试验和加速试验结果表明脉冲胶囊的稳定性良好具有良好成药性[12]。遮掩药物不良气味方面，离子交换树脂通过药物交换和静电吸附使药物进入分子骨架内部，减少口腔嗅觉对药物的感知，有效掩盖药物气味增加服用者的顺应性。李伟男等制备了夏天无总生物碱树脂复合物，以原阿片碱和延胡索乙素为指标性成分进行观察，释药速度随温度升高而加快，随溶出介质离子强度的增大而增大，随反离子离子半径增大而减慢，同时药物苦味明显降低，适宜服用[13]。靶向给药方面，主要将药物同具有相适配交联度和孔径的离子吸附树脂相互作用，形成药物树脂微球，达到定向输送的目的，从而提高选择性，加强药物疗效，减轻毒副作用。特定部位给药方面，利用不同性质用途的包衣材料包裹药物树脂微球，通过黏蛋白与细胞表面形成静电力起到生物粘附作用。应用此工艺制备的片剂、胶囊剂、气雾剂、滴剂已被用于胃部、鼻部、眼部的治疗中，但其仅限于西药的开发，如胃漂浮缓释系统的研制，尼古丁鼻黏膜给药系统的研究，倍他洛尔盐酸盐治疗青光眼眼部控释给药的实现等[14，15]，天然药物化学这方面的研究正逐渐兴起。

4 结语

综上所述，随着离子交换树脂的不断发展，其与天然药物化学的学科交叉已日渐深入，在天然药物化学成分提取分离，天然药物化学成分分析，天然药物制剂方面均表现出独特的优势。利用离子交换技术可以很好的解决部分以往仅仅依靠天然药物化学无法攻克的难题，为科学研究提供了新思路。离子交换树脂在天然药物化学领域的适用范围，已经贯穿药物开发，成分分析，质量控制，药剂成型等多个重要环节，其所带来的研究成果极大的推动了天然药物化学的发展。但其还需要一个不断发展和逐步完善的过程，如对新型具有选择性吸附作用的离子交换树脂的开发，对药用级药物树脂微球成型工艺的操作规范制定与质量控制，对人体与离子交换树脂的代谢研究等。相信伴随化学工业与材料学的蓬勃发展，必然使离子交换树脂这一新型材料在天然药物化学领域的应用日臻深入。

［1] 彭亚勤,钟宏,王帅,等.聚苯乙烯型离子交换树脂的研究进展［J].广州化学,2008,33（3）:67-71.

［2] 刘喜纲,刘翠哲,王栋,等.离子交换树脂在医药方面的应用［J].承德医学院学报,2004,21（3）:243-244.

［3] 罗朵生,杨晓琦,周修腾,等.离子交换树脂纯化荷叶生物碱的研究［J].广州中医药大学学报,2013,30（1）:68-77.

［4] 田冠峰,徐明雅,杨亦文,等.D301 阴离子交换树脂对大豆异黄酮分离特性的影响［J].食品与发酵工业,2006,32（6）:133-136.

［5] 易阳,张名位,廖森泰,等.龙眼多糖树脂脱色工艺优化［J].农业机械学报,2010,41（8）:146-150.

［6] 黄小燕,夏厚林,宁梓君,等.阴离子交换树脂纯化安息香总香脂酸的工艺优选［J].中国实验方剂学杂志,2015,21（4）:5-7.

［7] 赵宏,柴桂芳,王秋红,等.一种车前子多糖的分离纯化及单糖组成分析［J].中国实验方剂学杂志,2014,20（19）:97-99.

［8] 杨丽,杨文军,刘霞,等.由马铃薯淀粉制得磷酸寡糖的定性定量测定［J].食品科学,2011,14（7）:198-201.

［9] 方琳乔.两面针中两种生物碱的含量测定方法及离子树脂提取分离工艺研究［D].广西,广西药科大学,2011.

［10] Yilmaz Erdem A, Boncukcuoglu Recep, Yilmaz Tolga M, et al.Adsorption of boron from boron-containing waste waters by ion exchange in a continuous reactor［J].Journal of Hazardous Materials,2005,（B117）:221-226.

［11] 王亮,陈莉莉,朱光辉,等.云南中草药鬼针草中微量砷的形态分析［J].微量元素与健康研究,2000,17（1）:44-45.

［12] 孙长山.功能性离子交换树脂在脉冲胶囊、肺靶向注射微球给药系统中的研究与应用［D].沈阳,沈阳药科大学,2006.

［13] 李伟男,牛垒,孙启时,等.夏天无总生物碱阳离子树脂复合物的体外释放特性［J].沈阳药科大学学报,2010,8（1）:17-26.

［14] John TF,Lyne W,John HC,et a1.Prolonged gastric retention using floating dosage forms［J],Pharm Technol，2000,24（3）:82-90.

［15] Umamaheshwari RB,Subheet J,Jain NK,et al.A newapproach in gastmretentive drug delivery system using cholestyramine［J].Drug Dezliv,2003,1（3）:151-160．