4—甲基香豆素类化合物的合成方法探析

摘要：文章探析了由酚类和乙酰乙酸乙酯合成4-甲基香豆素类化合物，考察了不同催化剂、溶剂使用情况、反应原料对反应产物收率的影响。实验结果表明，无溶剂体系下，采用TiCl4作为催化剂进行Pechmann反应来制备4-甲基香豆素，产率高，且此条件下反应温和、操作简单。

关键词：4-甲基香豆素；Pechmann反应；四氯化钛；催化剂；化学反应 文献标识码：A

中图分类号：R914 文章编号：1009-2374（2015）03-0081-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.0232

香豆素，又称为苯并α-吡喃酮，天然的香豆素广泛存在于高等植物中，如黑香豆、香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花中。香豆素化合物是一类重要的有机杂环化合物，具有抗菌、消炎、抗凝血和抗肿瘤等多种生理活性，已被广泛应用于医药、食品、染料等领域。其香型、药理作用及一些特殊的功能引起人们的高度重视，如应用于合成新的荧光化合物、抗糖尿病药物、抗菌素等，因此香豆素类化合物的合成研究是有机合成化学领域的热点之一。

通过多种合成方法可以制备香豆素的衍生物，主要合成方法如下：（1）Perkin反应法：以水杨醛、乙酸酐为主要原料，在醋酸钠催化下缩合脱水制得；（2）Knoevenagal反应法：一般在碱的存在下，由水杨醛与含有活泼亚甲基的乙酸衍生物反应，此法避免Perkin反应中供电基团存在导致的收率低等缺点；（3）Pechmann反应法：利用取代的酚与β-酮酸酯在路易斯酸的催化下发生闭环反应生成4-甲基香豆素类化合物；（4）Reformatsky和Wittig反应法。

经过比较，选择以Pechmann反应法来制备香豆素类化合物。在路易斯酸催化下，利用Pechmann反应制备苯环上有取代基的香豆素，原料来源丰富。

1 实验部分

1.1 实验原理

1.2 试剂与仪器

3，5-二羟基甲苯、间苯二酚、甲萘酚、间甲酚、双酚A、麝香草酚、对硝基苯酚、乙酰乙酸乙酯、浓硫酸、四氯化钛等均为分析纯（国药集团化学试剂有限公司）。

VECTOR22傅立叶变换红外光谱仪、Bruker AV400核磁共振波谱仪、X-6熔点测量仪。

1.3 实验方法

1.3.1 总体合成方法。在50mL三口烧瓶中，加入酚类和乙酰乙酸乙酯，搅拌5min，混合均匀，然后加入催化剂四氯化钛或浓硫酸，物料摩尔比为：酚类∶乙酰乙酸乙酯∶催化剂=1∶1.5∶0.3。在搅拌下，升温，观察溶液颜色变化过程及产物情况。TLC追踪反应程度。以有机溶剂溶解反应产物，趁热抽滤，得到淡黄色液体，冷却即有晶体析出。

以四氯化钛为催化剂的情形下，烧瓶与物料在使用前必须绝对干燥，以防止四氯化钛遇水分解。实验操作过程与结果如下：

1.3.2 7-羟基-4-甲基香豆素的合成。将2.2g间苯二酚、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，搅拌5min，加入1.1g四氯化钛。在搅拌条件下，温度由16℃上升到30℃，溶液颜色立即由无色变为深红色，且有粘稠物析出。60min后TLC追踪，薄层板上产物点有蓝紫色荧光且无原料点。将30mL乙酸乙酯倒入烧瓶中，搅拌回流20min，粘稠的红棕色物质逐渐溶解，溶液颜色逐渐变为淡黄色，趁热抽滤，得到淡黄色液体，冷却即有晶体析出，静置过夜，析出大量金黄色针状晶体。

熔点为186℃～189℃，与参考文献[9]一致；液相色谱（99.55%）；IRνmax（KBr）：3496（O-H），3112（Ar-H），1669（C=O），1394（CH3），1068（C-O），843，586cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：10.22（1H，s，OH），2.41（3H，s，CH3），7.61（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.86（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），6.74（1H，s，H-3），6.08（1H，s，H-8）ppm。

1.3.3 4，5-二甲基-7-羟基香豆素的合成。将2.5g3，5-二羟基甲苯、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，搅拌5min，加入1.1g四氯化钛。在搅拌条件下，温度由16℃上升到30℃，溶液立即变为红棕色。60min后TLC判断反应，薄层板上产物点有荧光且无原料点。烧瓶中的固体较为粘稠，将30mL冰水混合物倒入烧瓶中，搅拌30min。有大量黄色固体析出，抽滤，用乙酸乙酯重结晶，得到白色绒毛状固体。

熔点245℃～248℃，与参考文献[10]值（243℃～245℃）一致；IRνmax（KBr）：3439（O-H），3112（Ar-H），1655（C=O），1384（CH3），1098（C-O），828，717cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：6.82（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.20（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），2.41（3H，s，CH3）ppm。

1.3.4 4-甲基-7，8-苯并香豆素的合成。将2.9g甲萘酚（α-萘酚）、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，搅拌5min，加入1.1g四氯化钛。在搅拌条件下，温度由16℃上升到30℃，溶液立即变为红棕色。2min后TLC判断反应，薄层板上产物点有荧光且有原料点，60min后反应完成（TLC追踪）。将30mL乙酸乙酯倒入烧瓶中，搅拌回流20min，粘稠的红棕色物质逐渐溶解，溶液颜色逐渐变为淡黄色，趁热抽滤，得到淡黄色液体，冷却即有黄色固体析出，用乙醇再重结晶，得到白色固体及晶体。

熔点155℃，与参考文献[11]值（155℃～157℃）一致；IRνmax（KBr）：3416（O-H），2975（Ar-H），1713（C=O），1384（CH3），1083（C-O），841，619cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：8.1（1H，s，OH），2.50（3H，s，CH3），7.70（1H，d，J=8.8Hz，H-5），7.62（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），7.40（1H，s，H-3），6.8（1H，s，H-8）ppm。

1.3.5 4，7-二甲基香豆素的合成。将2.1g间甲酚、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，搅拌5min，加入1.1g四氯化钛，在搅拌条件下，温度由16℃上升到30℃，溶液立即由无色变为红棕色，60min后反应完成（TLC追踪）。将30mL冰水混合物倒入烧瓶中，液体分层且有分散油状物，颜色为金黄色，向此溶液中滴加5mL乙酸乙酯，放置2天，有半固体状物析出，在烧杯底部析出。用乙酸乙酯重结晶，风干得到固体，过滤得到白色固体。

熔点为130℃，与参考文献[7]值（132℃）一致；Rνmax（KBr）：3440（O-H），2980（Ar-H），1722（C=O），1384（CH3），1098（C-O），828，545cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：7.5（1H，s，OH），2.31（3H，s，CH3），7.20（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.86（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），6.2（1H，s，H-3），6.08（1H，s，H-8）ppm。

2 结果与讨论

2.1 取代基团对反应的影响

以二甲苯为溶剂，取代苯酚与乙酰乙酸乙酯的反应结果如表1所示。间位上有供电子基团反应容易进行，且供电子基团电子云密度越大越易发生反应。从3，5-二羟基甲苯、间苯二酚、间甲酚与乙酰乙酸乙酯的反应可以看出，较间甲酚而言前两者更易反应，这是因为间位上有较强的供电子基团。苯环上有吸电子基团的化合物，在四氯化钛或浓硫酸的催化下均不容易发生反应，如对硝基苯酚。苯环上羟基个数多的比较容易发生反应。双酚A与麝香草酚由于空间位阻比较大所以也不能合成相应的香豆素类衍生物，合成出来的产物复杂，难以分析。

2.2 不同的催化剂对反应的影响

从表1可知，与硫酸相比，用四氯化钛作催化剂反应时间短，产率高。常温下3，5-二羟基甲苯、间苯二酚、甲萘酚为固体，而间甲酚为液体。对于液体间甲酚来说，加入四氯化钛后产物难析出，不容易处理。实验发现，四氯化钛会引起体系温度的升高，在无溶剂的条件下温度升高12℃～15℃左右，若加溶剂温度升高4℃～6℃左右，这在放大反应时是要注意的。四氯化钛遇到空气中的水分则水解而产生白雾，使用溶剂后白雾现象有所缓和。

2.3 溶剂体系对反应的影响

以四氯化钛为催化剂分别在无溶剂和二甲苯为溶剂的条件下进行反应。在有溶剂的情形下，使用15mL二甲苯

溶解大约8～10克不等的反应物料。其结果如表2所示。

一般情况下，加入溶剂时反应更加充分，产率相比无溶剂情况下高。对于此反应在无溶剂下反应产率高，可能是因为后处理所采取的方法不同，在无溶剂时是直接加入乙酸乙酯回流，冷却，静置，过滤；而加入二甲苯时，后处理要先加入水使产物析出，过滤后再重结晶，中间的步骤使得产物有部分的损失。

3 结语

以四氯化钛为催化剂，采用peckmann反应合成了4-甲基香豆素类化合物，研究了催化剂、溶剂体系、不同原料对产率的影响，得出在无溶剂条件下以四氯化钛为催化剂来合成4-甲基香豆素，产率较高，反应易控、操作简单。

参考文献

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作者简介：陈达平（1966-），男，浙江天台人，台州科正环境检测技术有限公司工程师，研究方向：化学反应工程。

（责任编辑：黄银芳）