小肝综合症的发生机制与防治

尹德成++++++彭强

[摘要] 小肝综合症（small—for-size syndrome，SFSS）是一种活体肝移植后或扩大肝叶切除后出现的临床综合症。其预后直接影响患者的生命和生活质量。医学界对其确切概念和发病机制尚未完全明确。该研究对小肝综合征的定义、发生的病理生理机制、小肝综合症对肝脏再生的影响，以及其治疗技术的研究进展作了概括阐述，对小肝综合症未来的研究方向提出了相关见解。

[关键词] 小肝综合症；肝脏再生；肝移植

[中图分类号] R [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）12（c）-0197-02

小肝综合症（Small—for-size syndrome，SFSS）是一种发生于尸体劈裂式肝移植、活体减体积肝移植或扩大肝切除术后的以急性肝功能障碍为主要特征的临床综合征。其确切概念尚未完全统一，目前公认的是：肝移植中由于受体植入的肝脏体积太小，或者是切除肝大部后残留的肝脏体积太小，导致在功能上需求不被满足而出现的一种临床综合症。植入受体的移植肝的体积越小，其发生的风险越大[1]。其临床表现为术后出现脓毒血症、胃肠出血等严重并发症。约50%的患者在移植后4～6周死于肝功能衰竭和败血症。其病理组织学改变为：胆栓经胆汁淤积而形成，肝细胞呈脂肪变性、气球样变，肝脏缺血性坏死区与增生区共存[2]。该研究对小肝综合征的定义、发生的病理生理机制、小肝综合症对肝脏再生的影响，以及其治疗技术的研究进展，如供者和移植物的选择、影像辅助技术应用、手术技术的发展、小体积移植物功能体积选择优化处理等方面作了概括阐述，对小肝综合症未来的研究方向提出了相关见解。

1 移植肝脏体积与小肝综合症

小肝综合症多见于成人活体肝移植（LDLT）或尸肝移植中的尸体劈裂式肝移植术后。尸体劈裂式肝移植将1个成人肝脏分别移植给2个儿童或1个成人及1个儿童，导致受体的肝脏体积不足，发生小肝综合征。成人活体肝移植（LDLT）中既需要为受者提供足够的功能性肝体积量，又要为供者保留足够的剩余功能性肝体积量，容易导致供体或受体肝脏体积不足。而关于人体肝脏移植成活的最小肝脏体积因伦理学原因国内外尚无报道。目前国际上对移植肝体积多采用两种评价指标，移植物受体重量比（GRWR）是其中之一，且通常认为GRWR应>0.8%，才能够保证受体有效的肝脏功能；而另一评价指标为移植物标准肝体积比（GV/SLV），GV/SLV>40%为可接受值。实际移植中若移植肝指标低于上述标准，受体容易发生小肝综合征[3]。

2 小肝综合症的病理生理机制

小持续性门脉高压以及过度门脉灌注是肝综合症的主要病理生理机制[4]。从解剖结构上来看，门静脉血流在自身调节方面能力不够，但肝动脉血流在自身调节方面能力是比较强的。肝动脉缓冲效应是指，门静脉血流变化能够引起肝动脉血流发生相应的变化[5]，在移植肝脏中也存在这一缓冲效应，也就是指门静脉血的速度以及流量超出生理状态，肝动脉流量引起代偿性降低[6]，反之亦然[7]。部分肝移植术后，门静脉血流由之前全肝承受变成移植物承受，所以移植后的过度灌注比全肝移植表现的更为明显。绝对与相对的门静脉血流在部分肝移植术后有所增加，从而减少肝动脉血流[8]。门静脉压力的升高会因小移植物门脉阻力过大而引起[9]。小肝移植物在门静脉再灌注后5 min能出现肝窦淤血及出血，其严重程度与移植物大小的关系成反比。在电镜下能够看到线粒体水肿，肝窦内皮、肝细胞空泡变性。狄氏间隙塌陷以及内皮层破坏在24 h之后能够出现[10]。过度门脉灌注和持续性门脉高压导致Kupffer细胞和肝窦内皮细胞损伤，炎症细胞因子经释放，造成肝窦内皮细胞及肝细胞受损，主要体现在移植物内皮素-1表达上调、移植肝肝窦超微结构损害、血浆一氧化氮浓度下降、热休克蛋白70（HSP-70）和血红素氧化酶-1表达降低[11]。最终形成恶性循环，导致肝组织细胞的坏死和肝功能衰竭。

3 小肝综合症对肝脏再生的影响

肝体积不足的情况下，由于供受体的门静脉、肝静脉不匹配，以及有效血管床的减少，使得移植后小体积肝脏的门静脉血流增加、压力升高。门静脉压力升高使肝窦内充血，内皮细胞的形态结构发生异常，内皮细胞脱落引起窦内线性结构破坏，肝细胞与内皮细胞之间的窦周隙塌陷，肝细胞内线粒体发生缺氧、肿胀、变性，导致肝脏细胞的损害、坏死。由于肝动脉血流减少，肝动脉容易形成血栓，此外，胆汁淤积，进一步加重肝细胞缺血、缺氧，导致肝脏细胞的坏死。同时，影响肝脏再生。Debonera F[12]等的研究表明，在肝移植中，当冷缺血时间延长，TNF-α，IL-6和STAT3等因子的活性明显增强，而这些因子在应激状态下、肝细胞再生中发挥着重要作用。例如TNF-α在缺血再灌注损伤中发挥着双重效应，即可诱发缺血再灌注损伤，又可启动肝脏再生。但过高的炎性介质释放，会导致机体发生炎性介质瀑布效应和炎性介质综合征，对机体组织细胞产生危害。如果冷缺血损伤超过细胞的反应能力，机体虽能产生TNF-α和IL-6，但肝细胞不能对启动的信号产生作用，细胞复制和再生不能完成。此外，selzner等[13]研究显示，肝脏组织因长时间缺血，肝组织中IL-6以及TNF-α的表达水平明显降低，肝细胞的再生受到抑制。肝细胞损害效果大于再生效果，移植肝脏就会发生急性肝功能障碍，对机体带来危害，严重的会导致机体死亡。

4 小肝综合征的防治

在临床减体积肝移植中，术前常规做影像学增强CT或MRI检查，利用供者术前影像学资料，基于肝中静脉辖区体积来规划右半供肝切取平面，尽量选择能同时满足移植肝受者体重比>0.8%和供者剩余肝功能性体积>35%供者标准肝体积的肝实质离断分割平面，以获得安全可行的最佳供肝切取平面方案，以此取得良好效果[14]。目前，基于解剖、3D血管成像技术引导下选择切除部位，同时在术中采取保护性外科吻合，已成为减体积肝移植术后防止出现供体或受体小肝综合症的手术规范。这一系列的措施使得SFSS发生率逐渐降低，在感染、排斥、再手术率、存活率等方面与全肝移植达到了的水平相近[15]。endprint

减体积肝移植术后，针对持续性门脉高压和过度门脉灌注的治疗，可以减少小肝综合症及相关症状的发生。有研究表明，在小肝综合症或者术后肝功能衰竭患者中通过门静脉血浆置换（PP）加体外连续门静脉分流（ECPD），可以有效减轻肝脏毒性负荷和高灌注损伤[16]。Karvellas CJ等[17]研究发现，当出现急性肝衰竭时，低温治疗虽然没有增加远期生存率及肝移植成功率，但其对年轻的急性肝衰竭患者却有一定的治疗作用。最近国内也有报道称，重组人促红细胞生成素可通过激活肝脏组织p-eNOSser1177，调节血清中NO与ET-1之间的平衡，发挥对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用[18]。Kim SJ[19]等的研究表明未分化的脂肪干细胞具有改善急性肝损伤小鼠的肝功能的能力。在外周循环脂肪干细胞移植中，其能通过内分泌或旁分泌作用，减轻肝脏损害，这也为小肝综合症的治疗提供了一个新的方向。

5 总结

综上所述，小肝综合症是一种以减体积肝移植术后发生的急性肝脏功能障碍为表现的临床综合症。它的发生严重影响患者的生存。随着对其发生机制研究的深入和影像辅助技术及手术技术的发展，其发生率得到逐步降低。在未来，随着干细胞或肝细胞移植等领域研究的突破及对肝细胞再生机制的深入理解，它的防治可能会得到根本解决，并且可能为减体积肝移植技术提供新的突破，这将在很大程度上缓解移植肝源的短缺问题，从而挽救更多患者的生命。

[参考文献]

[1] Roll GR，Parekh JR，Parker WF， et al. Left hepatectomy versus right hepatectomy for living donor liver transplantation：shifting the risk from the donor to the recipient..Liver Transplantation，2013，19（5）：472-81.

[2] Heaton N.Small—for-size liver syndrome after auxiliary and split liver transplantation：donor selection.Liver Transpl，2003，9（9）：S26-S28.

[3] 黄洁夫.我国活体肝移植的若干问题[J].中华医学杂志，2009（22）：1513-1516.

[4] 王伟林. 活体肝移植术后小肝综合症的预防与治疗.肝胆外科杂志，2014，22（2）：152-153.

[5] Ayuse T， Br ienza N， O. Donnell C P， et al. Pressure-flow analysis of portal vein and hepatic artery interactions in porcine liver[J].Am J Physiol，1994，267（4）：1233-1242.

[6] Bo lognes iM， Sacerdo ti D， Bom bonato G， et a.l Change in portal flow a fter liver transplantation： effect on hepatic arterial resistance ind ices and role of spleen size[J].H epato logy，2002（35）： 601-608.

[7] H ende rson JM， G ilm oreG T， M ackayG J， et al. Hemodynamics during liver transp lantation： the interactions between card iac output and portal venous and hepatic arterial flows[J].H epato logy，1992（16）：715-718.

[8] 任志刚，周琳，郑树森.小肝综合征（SFSS）的研究进展[J].中华肝胆外科杂志，2011，17（5）：437-439

[9] Ito T， K iuch iT， Yamamo toH， et al. Changes in portal venous pressure in the early phase after living donor liver transplantation pathogenesis and clinica limplications [J].Transplanta tion，2003，75（8）：1313-1317.

[10] Kwan Man，Chung-Mau Lo， Irene Oi-Lin Ng，et al. Liver transplantation in rats using small-for-size grafts： a study of hemodynamic and morphological changes[J].A rch Surg， 2001，136（3）： 280- 285.

[11] 潘光栋，严律南.成人活体右半肝移植和小肝综合征[J].国际外科学杂志，2006，33（4）：256-259.

[12] Debonera F，wallg GD，xie JF，et al.severe preservation injury induces IL-6/STAT3 activation with 1ack of cell cycle progression after partial liver graft transplantation.Am J Transplant，2004，4（12）；1964-1971.endprint

[13] N Selzner， M Selzner， Y Tian， Z Kadry，et al.Cold ischemia decreases liver regeneration after partial liver transplantation in the rat： A TNF‐α/IL‐6‐dependent mechanism. Hepatology，2002，36（4）：812-815.

[14] 冷建军，董家鸿，段伟东，等.基于肝中静脉辖区体积优化活体右半肝移植供肝切取手术的规划-中华普通外科杂志，2012（10）：777-780.

[15] 严律南.活体肝移植的现状与展望.中国普外基础与临床杂志，2007，14（2）：128-131.

[16] Hou P，Chen C，Tu YL，et al. Extracorporeal continuous portal diversion plus temporal plasmapheresis for "small-for-size" syndrome[J]. World J Gastroenterol，2013，19（33）：5464-72.

[17] Karvellas CJ，Stravitz RT，Battenhouse H，et al.Therapeutic hypothermia in acute liver failure： A multi-center retrospective cohort analysis[J]. Liver Transplantation，2015，21（1）.

[18] 付文广.rHuEPO预处理对大鼠自体肝移植缺血再灌注损伤的保护作用及其机制研究[D].南方医科大学：外科学（普通外科学），2013.

[19] Kim SJ， Park KC， Lee JU，et al.Therapeutic potential of adipose tissue-derived stem cells for liver failure according to the transplantation routes[J].J Korean Surg Soc，2011，81（3）：176-86.

（收稿日期：2014-09-30）endprint