第二代超分子主体化合物环糊精化学研究的新进展*

张来新，赵卫星

（宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013）

综述

第二代超分子主体化合物环糊精化学研究的新进展*

张来新*，赵卫星

（宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013）

简要介绍了环糊精化学的产生、发展及应用，重点介绍了：（1）环糊精衍生物的自组装、包合及应用；（2）新型环糊精超分子聚集体的形成及应用；（3）环糊精的包合作用在医药学研究中的应用。并对环糊精化学的发展进行了展望。

环糊精；包合；应用

淀粉经某种特殊酶（如环糊精糖转化酶）水解得到的环状低聚糖为环糊精（cyclodextrin,缩写CD）。环糊精一般是由6,7或8个等单位D-吡喃葡萄糖通过α-1,4-糖苷键结合而成的锥柱或截顶圆锥形环状化合物[1]。具其所含葡萄糖单位的个数（6, 7或8）分别称为α-、β-、或γ-环糊精（α-、β-、或γ-CD）。由于环糊精具有疏水的内腔和亲水的外壁，而疏水的内腔可以包结多种有机、无机及生物小分子，这一独特的性能被广泛用来构筑超分子建筑块。通过对环糊精结构的化学修饰，可以调节环糊精主体与客体间弱作用的协同效果，从而有效地扩展天然环糊精对客体的键合能力和选择性。同时由于环糊精的低毒性，可以在药剂学上彰显出广阔的应用前景，即用来提高药物的溶解度，增加药物的稳定性等[2]。不仅如此，在医药上，环糊精能有效地增加一些水溶性不良的药物在水中的溶解度和溶解速度，如前列腺素-CD包合物能增加主药的溶解度从而制成注射剂。它还能提高药物（如肠康颗粒挥发油）的稳定性和生物利用度；减少药物（如穿心莲）的不良气味和苦味；降低药物（如双氯芬酸钠）的刺激性和毒副作用；以及使药物（如盐酸蘖碱）缓释和改善剂型。在分析化学上，由于环糊精是手性化合物，它对有机分子有进行识别和选择能力，已成功的应用于各种色谱与电泳方法中，以分离各种异构体和对映体。在日用化工上，环糊精与表面活性剂一起用到洗发剂及厨房清洗剂中可以减少表面活性剂对皮肤的刺激；利用环糊精还可以去除织物上的油渍；在染料工艺中，使用环糊精能够降低染料的初始上染速度，提高匀染性及纤维的着色量。环糊精在环保的应用上是基于其能与污染物形成稳定的包合物，从而减少环境污染。其特有的分子结构可用于生物法处理工业废水。另外，空气清新剂可通过添加环糊精，并加于衣物上，达到缓慢释放香气气体分子，延长香味持续时间的作用。在农业上，拟除虫菊酯是一类非常重要的除虫剂，利用环糊精可以解决其不溶于水，需消耗大量有机溶剂的问题，是解决拟除虫菊酯污染环境的有效途径。含有不饱和脂肪酸的鱼饲料，用环糊精将脂肪酸包结，可防止扩散入水。总之，环糊精在工业、农业、国防及医药学等领域均有着广阔的应用前景，同时在二十一世纪的新兴热门边缘学科如生命科学、环境科学、能源科学、信息科学、材料科学均有着巨大的潜在应用前景。

1 环糊精衍生物的自组装包合及应用

1.1 四苯乙烯桥联环糊精衍生物的合成及与卟啉的荧光共振能量传递

在具有聚集诱导发生（AIE）效应的分子中，四苯乙烯（TPE）因具有制备方法简单、增光增强效果好等优点，在光电材料的应用中脱颖而出。另一方面，荧光共振能量转移（FRET）效应在人造的光、电及光电转移体系中都有广泛地应用[3]。为此，南开大学的赵倩等人通过将炔丙基修饰的四苯乙烯和叠氮功能化的环糊精混合，在一价铜的催化作用下，发生“点击化学”反应合成了四苯乙烯桥联环糊精衍生物（TPE-PMCD）。采用紫外-可见光谱和荧光光谱研究了化合物的两亲性以及其在不同溶剂中的AIE效应。进而利用环糊精空腔与水溶性卟啉之间的强包结作用，构筑了一种超分子网状组装体[4]。并进一步研究了该组装体内的FRET过程，该研究将在人造光、电及光电转换体系中都有着广阔的应用前景。

1.2 环糊精与荧光染料的键合及对荧光染料稳定性的影响

氧杂蒽类染料由于具有荧光量子产率高、生物相容性好等优点，在荧光标记、荧光探针、染料及激光器等方面具有广泛应用，但光学稳定性还有待提高。环糊精作为一种水溶性大环主体分子可以与荧光染料分子选择性键合并改善其光物理和光化学性能。为此，吉林大学的谭丽丽等人通过使用硫酸和甲磺酸混合的催化体系，无需溶剂，在50～120℃用一步法高产率合成了3,4,5,6-四氟荧光素、3,4,5, 6-四氯荧光素、4-/5-硝基荧光素，以及一些氧杂蒽类染料，实验结果表明，他们通过化学修饰法有效改善了光稳定性、荧光强度、荧光寿命。同时，他们基于以上工作研究了环糊精对该染料的影响。结果表明，环糊精与该类染料的键合增强了染料的荧光强度以及荧光寿命。同时能够有效降低染料的光漂白量子率，这一性质很大程度上扩展了此类水溶性染料的应用范围[5]。

1.3 天然α-、β-环糊精对阴离子型吉米奇（Gemini）表面活性剂性能的影响

Gemini表面活性剂是通过一个连接基将两个传统的单疏水基一单亲水头的表面活性剂分子在其亲水头基或邻近处连接在一起而形成的一类新型表面活性剂。该类表面活性剂具有高的表面活性、低的临界胶束浓度、好的水溶性和特殊流变性等多种优点，已成为近年来学术界及工业界研究和开发的热点和重点。α-环糊精与β-环糊精由于含有不同数量的葡萄糖单元，其空腔尺寸不同，故对不同模型底物的包结配位能力不同。为此，南开大学的尹丹丹等人设计合成了不同链长的阴离子型Gemini表面活性剂[6]，通过电导测定其随着链长的增加，对比加入固定量的α-环糊精与β-环糊精后溶液的临界聚集浓度（CMC）变化，从而研究了α-环糊精和β-环糊精与不同链长的Gemini表面活性剂聚集形态的影响。研究结果表明链长为8、12时，CMC值变化不大，但链长增至16时，CMC值相差较大。该研究将在基础理论研究和工业应用研究中具有广阔的发展和开发前景。

2 新型环糊精超分子聚集体的形成及应用

2.1 新型环糊精两亲性轮烷的形成及应用

轮烷是以一个或几个环状分子为轮，线性分子为轴，并在线性分子的两端用体积足够大的基团进行封端的超分子结构。超分子两亲分子是通过非共价键弱相互作用结合在一起、具有两亲结构并且可以进一步自组装成超分子聚集体的组成单元。环糊精作为第二代主体化合物，因其易溶于水，可以有效改变分子亲疏水的比例。近年来，对于含有环糊精结构的超分子两亲分子的研究越来越受到科学家的关注。其次，由于二硫键广泛存在于蛋白质、氧化型谷胱甘肽以及许多其他的天然产物中，其作为一种常用的调控手段，被广泛用于分子传感、药物运输、前药合成、高分子凝胶、纳米材料构筑等众多领域。为此，南开大学的王泽等人设计了以含二硫键的链状分子为轴，天然β-环糊精为轮，疏水分子作为封端剂，并通过紫外光谱、量热滴定、核磁共振谱研究了轮与轴的键合行为[7]，该研究将在材料科学、医药学及生命科学的研究中得到应用。

2.2 磺化环糊精与鱼精蛋白自组装及应用

磺化-β-环糊精为阴离子型环糊精，其作为主体有望通过静电相互作用与正电荷类型的客体进行包结。为此，南开大学的候小芳等人用生物体内天然存在的阳离子类型蛋白质鱼精蛋白作为客体，研究了磺化环糊精和鱼精蛋白的相互作用。实验表明，鱼精蛋白是一种存在于各种鱼类精巢组织中的多聚阳离子肽，富含精氨酸，具有促进细胞繁殖发育、增强肝功能、抑制肿瘤繁殖等功能。他们还发现，磺化环糊精和鱼精蛋白在水溶液中均匀混合后能够产生丁达尔现象，表明磺化-β-环糊精和鱼精蛋白形成了纳米聚集体。而磺化-β-环糊精自身在水溶液中并不能聚集，原子力显微镜以及透射电镜进一步证实形成了纳米级超分子聚集体[8]。该研究将在材料科学、生命科学及医药学研究中得到应用。

3 环糊精的包合自组装在医药学上的应用

3.1 β-环糊精对芦丁包合作用研究

芦丁又名维生素P，属于黄酮类化合物，广泛存在于自然界植物体内，具有心脑血管活血、抗肿瘤活性、抗氧化自由基活性等多种生物功能。但芦丁在水溶液中溶解度小，易析出，且芦丁味苦，从而影响以苦荞为主要功能成分的产品的风味。环糊精作为一种水溶性好，无毒性的大环主体分子可以实现对芦丁分子的包合。为了改善芦丁的上述缺点，山西大学的李二冬等人用饱和水溶液法制备了芦丁和β-环糊精的包含物，并将影响包合的因素（如pH、无机离子、氨基酸等）进行了考察，发现在pH3-7条件下β-环糊精对芦丁有较好的包合能力，受外界影响因素较小。在此基础上他们还进一步将该研究应用在功能食品苦荞醋中，实现了β-环糊精对苦荞醋中主要功能成分芦丁的改性[9]，效果良好。该研究将在生命科学、材料科学及医药学中得到广泛应用。

3.2 多胺修饰的环糊精衍生物对喜树碱的键合行为

喜树碱（CPT）是从中国特有的珙桐科植物喜树中分离出的一种吲哚类生物碱，它能通过抑制拓扑异构酶而使肿瘤细胞死亡，为广谱抗肿瘤药物。在溶液中CPT通过两种存在形式，即闭环内酯形式和开环后的羧酸盐形式，前者能够有效抑制拓扑异构酶，而后者表现出极低的抗拓扑异构酶活性，具有较大毒副作用。然而，闭环内酯形式的CPT水溶性极差，这直接影响了CPT作为抗癌药物的应用和疗效。而环糊精具有独特的分子包结特性，它能通过与药物分子形成包合物控制药物在人体中的存在状态，改善药物的溶解度以及生物利用度，并在药物释放体系中发挥十分重要的作用。为此，天津商业大学的王倩等人利用红外光谱、核磁共振图谱及紫外-可见光谱等研究了一系列多胺修饰的环糊精衍生物与CPT分子的键合行为以及对CPT水溶液的影响。研究表明，多胺修饰的环糊精衍生物能够与CPT形成稳定的配位包含物，并能有效改善CPT的水溶性，从而为抗癌药物CPT的进一步研究和开发利用提供了重要的科学依据[10]。

3.3 阴离子型环糊精对拓扑替康的键合行为

拓扑替康是继羟喜树碱之后发现的具有很强抗癌活性的第三代喜树碱类药物，但其自身具有一定的毒副作用。环糊精（CD）是一类具有中空圆筒状结构的物质，在制剂中应用广泛。环糊精能够减少药物的毒副作用，主要表现在当药物进入到环糊精空腔后，可以避免药物与生物体表面直接接触，从而降低了药物对正常组织和细胞的刺激。近年来，由于阴离子型环糊精在载药等方面的特殊实际应用，使得阴离子型环糊精逐渐引起人们的关注。为此，南开大学的程建广等人合成了6位全取代的β-环糊精羧酸钠盐衍生物，并通过紫外滴定的方法测定了该主体分子拓扑替康的键合常数，进而通过红外光谱、核磁共振等分析方法表征了主客体的键合模式[11]。该研究将在生命科学和医药学研究中得到广泛应用。

4 结论

综上所述，环糊精及其衍生物的制备及应用近十余年来发展迅猛，尤其是在催化、分离、食品、药物、化妆品及酶模型等方面的应用难以尽举。1978年日本成为第一个成功利用生化法生产环糊精的国家，之后美国、法国、匈牙利也发展成为生产环糊精的主要国家，我国属环糊精进口国。我们坚信，随着我国科学家对环糊精研究的不断深入，环糊精化学这朵艳丽之花必将为中国文明进步和可持续发展结出丰硕成果。

［1］Mi L,Jiang S.Integrated Antimicrobial and Nonfouling Zwitterionic Polymers［J］.Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53（7）:1746-1754.

［2］ZhangYM,WangZ,Chen Y,et al.Molecular bindingbehavior ofa bispyridinium-containing bis（β-cyclodextrin）and its corre-sponding［2］rotaxane towards bile salts［J］.Org.Biomol.Chem.，2014,（12）:2559-2567.

［3］JiangBP,GuoDS,Liu YC,et al.Photomodulated Fluorescence of SupramolecularAssembliesofSulfonatocalixarenesandTetraphenylethene［J］.ACSNano,2014,8（2）:1609-1618.

［4］赵倩,郭东升,孙默,等.四苯乙烯桥联环糊精与卟啉荧光共振能量传递［C］.全国第十七届大环化学暨第九届超分子化学学术讨论会论文集,吉林延吉:延边大学,2014年8月:238-239.

［5］谭丽丽,杨英威,张晓安.环糊精对于荧光染料光稳定性的影响［C］.全国第十六届大环化学暨第八届超分子化学学术讨论会论文集.江苏扬州:扬州大学,2012年10月:297-298.

［6］尹丽丽,王丽华,张衡益,等.天然α-,β-环糊精对阴离子型Gemini表面活性剂性能的影响［C］.全国第十六届大环化学暨第八届超分子化学学术讨论会论文集.江苏扬州:扬州大学, 2012年10月:308-309.

［7］王泽,张瀛溟,刘育.刺激响应的环糊精两亲性轮烷［C］.全国第十七届大环化学暨第九届超分子化学学术讨论会论文集,吉林延吉:延边大学,2014年8月:171-172.

［8］候小芳,陈湧,刘育.磺化环糊精和鱼精蛋白的相互作用［C］.全国第十七届大环化学暨第九届超分子化学学术讨论会论文集,吉林延吉:延边大学,2014年8月:169-170.

［9］李二冬,王聪丽,李波,等.β-环糊精对芦丁包合作用的研究［C］.全国第十七届大环化学暨第九届超分子化学学术讨论会论文集,吉林延吉:延边大学,2014年8月:258-259.

［10］王倩,张旭杰,王征,等.一系列多胺修饰环糊精衍生物对喜树碱的键合行为研究［C］.全国第十七届大环化学暨第九届超分子化学学术讨论会论文集,吉林延吉:延边大学,2014年8月: 232-233.

［11］程建广,张瀛溟,刘育.阴离子型环糊精对拓扑替康的键合行为研究［C］.全国第十七届大环化学暨第九届超分子化学学术讨论会论文集,吉林延吉:延边大学,2014年8月:235-236.

Recent research achievements on the second generation supramolecular host compounds of cyclodextrins*

ZHANG Lai-Xin，ZHAO Wei-xing
（Chemistry&Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013，China）

This paper introduces the generation,development and applications of cyclodextrin chemistry.Emphases are put on three parts:①self-assembly,inclusion,and application of cyclodextrin derivatives;②formation and application of supramolecular aggregates of new cyclodextrins;③applications of inclusion effect of cyclodextrins to medical research.Future development of cyclodextrin chemistry is prospected in the end.

cyclodextrin；inclusion；application

O624

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20150446

2014-12-08

陕西省植物化学重点实验室基金资助项目（09JS066）；陕西省教育厅自然科学基金资助课题（04JK147）；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题（zk12014）

张来新（1955-），男，汉族，陕西周至人，宝鸡文理学院化学化工学院教授，硕士生导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。