痰热清联合抗生素治疗社区获得性肺炎疗效Meta分析

王保平，陈 翀，冀建明，谭 隽

痰热清联合抗生素治疗社区获得性肺炎疗效Meta分析

王保平，陈 翀，冀建明，谭 隽

目的 系统评价痰热清联合抗生素治疗社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的疗效及安全性。方法 检索Pubmed、Embase、CBM、CNKI、VIP和万方等中英文数据库，对国内外公开发表的关于痰热清联合抗生素治疗CAP临床疗效的随机对照试验文献，采用Jadad质量评分法进行评价，对纳入的文献采用Rev Man 5.2.6软件进行Meta分析。结果 共纳入32篇文献, 共3429例患者，治疗组1747例，对照组1682例。Meta分析结果显示, 痰热清联合抗生素治疗CAP在总有效率、退热时间、咳嗽咳痰消失时间、肺部啰音消失时间、胸部阴影消失时间、血中白细胞恢复正常、住院时间等方面较单纯抗生素治疗优势明显，中性粒细胞分类、C反应蛋白(CRP)指标比较无统计学差异，提示可能不是疗效监测的有效指标。结论 现有的有限证据表明，痰热清联合抗生素治疗CAP总有效率高于单纯抗生素治疗CAP，且安全可靠。

痰热清；社区获得性肺炎；Meta分析

社区获得性肺炎是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义的肺间质)炎性反应，是常见的感染性疾病。西医治疗首选敏感抗生素，但随着社会老龄化、环境污染加重、病原体的变迁及耐药菌株的增多，临床效果并不满意。痰热清注射液是由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘制成的中药复方制剂，具有清热解毒化痰之功效。为了评价痰热清联合抗生素治疗CAP的临床疗效及不良反应，本研究对痰热清联合抗生素治疗CAP的相关文献进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 检索方法 计算机检索Pubmed、Embase、中国生物医学文摘数据库( CBM)、中国期刊全文数据库( CNKI) 、维普数据库( VIP)、万方数据库等中英文数据库。中文检索词为痰热清、社区获得性肺炎；英文检索词为Tanreqing、community acquired pneumonia、Community-acquired pneumonia、CAP。检索时间从各数据库建库到2014年7月。

1.2 纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验(RCT)或半随机对照试验，无论是否使用盲法和分配隐藏，也无地域之分，仅限中英文文献；(2)研究对象：纳入对象诊断标准参考中华医学会呼吸病学分会2006年社区获得性肺炎诊断和治疗指南中CAP的诊断标准[1]；(3)干预措施：对照组采取以抗生素为主要措施的综合治疗，治疗组在对照组的基础上加用痰热清(静脉滴入、雾化、灌洗)治疗；(4)疗效标准：根据中华医学会呼吸病学分会2006年制定的相关判定标准进行[1]；(5)结局指标：总有效率(包括治愈、显效、有效)、退热时间、咳嗽咳痰消失时间、肺部啰音消失时间、影像学消失时间、WBC变化、中性粒细胞变化、CRP变化、不良反应、住院天数及住院费用等。其中总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.3 排除标准 (1)诊断标准不明确或无诊断标准；(2)治疗组不是在对照组的基础上加用痰热清治疗，或加用其他疗效确切的药物，或对照组还加用了其他疗效确切的药物等；(3)个案及样本量太少的报道、综述；(4)重复发表的文献。

1.4 资料提取与质量评价 由2名评价员对纳入试验独立进行资料提取和质量评价，然后交叉核对，如遇分歧则由第三人参入讨论解决。文献筛选方法：(1)初筛，根据检索出的引文信息如题目、摘要，筛除明显不合格的文献；(2)复筛，根据文献选择标准，通过设计的“文献原始资料提取表”，采集纳入文献的基本信息及数据，包括作者、文献名称、文献出处、作者单位、病例数、年龄、试验设计方法学特点(包括随机方法、盲法等)、随机分配方案是否隐藏、具体治疗措施、主要结局指标等；(3)纳入文献的质量评价，按照 Cochrane Reviewer-Handbook 5.1.0[2]对RCT的5条质量评价标准进行分析，包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法应用、失访与意向性分析及结果数据的完整性等。

1.5 统计学处理 采用Cochrane 协作网Rev Man5.2.6软件进行统计分析，二分类变量采用比值比(OR) 作为疗效分析统计量，连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)，并给出95%CI。各试验结果的异质性采用χ2检验，若异质性检验结果无统计学意义(P≥0.05，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，若(P≤0.05，I2≥50%)，则采用随机效应模型进行合并分析，并谨慎解释研究结果数据，无法合并分析时则采用描述性分析。发表性偏倚的检测：潜在的发表性偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1 研究描述与质量评估 初次检索共检索出77篇文献，排除重复文献，以及阅读题目、摘要和全文后排除不符合纳入标准的文献45篇，最后纳入文献32篇，未纳入英文文献。

2.2 研究特征和文献质量 纳入32篇[3-34]，共3429例受试者，干预措施分别为痰热清联合一种或两种抗生素。在32篇中，有30篇报道了总有效率，18篇报道了退热时间，12篇报道了咳嗽、咳痰消失时间，6篇报道了啰音消失时间，10篇报道了胸部影像消失时间，9篇报道了白细胞变化，6篇报道了中性粒细胞变化，6篇报道了CRP变化。19篇报道了是否有不良反应，其中有8篇报道存在不良反应。有5篇把纤支镜检查、症状评分、住院时间、住院费用，以及血清超氧化物岐化酶、血清丙二醇作为结局变量进行了分析。32篇中，有31篇报道了随机方法，仅1篇文献说明根据住院号尾数的单双随机分组，其余均未提及随机序列产生。所有研究都未实施盲法和分配隐藏，所有文献总体质量较差。部分文献见表1。

表1 纳入痰热清联合抗生素治疗社区获得性肺炎的文献情况

注：仅列出前10条来源文献。T.治疗组，C.对照组。V.失访与意向性分析。①总有效率，②退热时间，③咳嗽咳痰消失时间，④肺部啰音消失时间，⑤影像学消失时间，⑥WBC变化，⑦中性粒细胞变化，⑧CRP变化，⑨不良反应

2.3 结局指标Meta分析

2.3.1 总有效率比较 共有30篇文献[3-11,13-14,16-34]报道了痰热清联合抗生素治疗组及单纯抗生素治疗组的总有效率。Meta 分析结果显示，合并效应量OR采用固定效应模型，OR值为3.79，95%CI[2.59，4.87]，差异有统计学意义(Z=10.39,P<0.01)，说明对纳入的文献研究结果进行Meta分析显示，痰热清联合抗生素治疗CAP的临床总有效率优于对照组。漏斗图左右稍不对称，呈不完全倒漏斗形，提示存在一定的发表偏倚。

2.3.2 退热时间比较 共有18篇文献报道了退热时间对比结果，其中2篇因未记录样本总数，予以剔除，13篇[2-4,8, 12,19,21,23,25，26,28，29,32]文献退热时间是以天为单位采用连续变量的形式报道的，采用随机效应模型进行Meta分析。WMD值为-1.42，95%CI[-1.84,-1.00]，差异有统计学意义(Z=6.67,P<0.01)， 表明痰热清联合抗生素治疗CAP的退热时间短于对照组。还有3篇[6,16,20]文献以3 d作为分界点对退热时间(连续变量)进行二分化处理，采用固定效应模型进行Meta分析，OR值为5.42，95%CI[1.97, 14.90]，差异有统计学意义(Z=3.28,P=0.001)， 同样表明痰热清联合抗生素治疗CAP的退热时间短于对照组。

2.3.3 咳嗽、咳痰消失时间比较 共有12篇文献报道了咳嗽、咳痰消失时间对比结果，其中1篇因未记录样本总数，予以剔除，9篇[2-3,12,23,25,28-29,32]文献咳嗽、咳痰消失时间是以天为单位采用连续变量的形式报道的，采用固定效应模型进行Meta分析，-1.39，95%CI[-1.93,-0.85]，差异有统计学意义(Z=5.02，P<0.00001)，表明痰热清联合抗生素治疗CAP的咳嗽、咳痰消失时间短于对照组。还有2篇[16,20]文献以3 d作为分界点对咳嗽、咳痰消失时间(连续变量)进行二分化处理，治疗组咳嗽、咳痰消失与否的比值分别为36/40，37/42，对照组咳嗽、咳痰消失与否的比值为28/40,32/40，因为样本数偏少，未行Meta分析，但进行二分化合并分组比较，亦可得出痰热清联合抗生素治疗CAP的咳嗽、咳痰消失时间短于对照组。

2.3.4 胸部阴影消失时间比较 有10篇文献报道了胸部阴影消失时间对比结果， 其中1篇因未记录样本总数，予以剔除，3篇[23, 28,31]文献胸部阴影消失时间是以天为单位采用连续变量的形式报道的，采用随机效应模型进行Meta分析，WMD值为-2.63，95%CI[-4.53,-0.74]，差异有统计学意义(Z=2.72,P<0.05)，表明痰热清联合抗生素治疗CAP的胸部阴影消失时间短于对照组。还有6篇[2, 15-16,20-21,32]文献以胸部阴影消失与否作为分界点对该连续变量进行二分化处理，采用固定效应模型进行Meta分析，OR值为1.92，95%CI[1.20, 3.09]，差异有统计学意义(Z=2.71,P=0.007)，同样表明痰热清联合抗生素治疗CAP的胸部阴影消失时间短于对照组。

2.3.5 白细胞变化比较 共有9篇文献报道了两组白细胞变化对比结果，其中1篇因未记录样本总数，予以剔除；6篇[2,4,11-12,15,32]文献以白细胞总数变化作为连续变量进行比较，分别对两组治疗前后白细胞变化进行合并处理，得出差值均数和差值标准差。采用固定效应模型进行Meta分析，WMD值为1.95，95%CI[0.83, 3.07]，差异有统计学意义(Z=3.40,P<0.05)，表明痰热清联合抗生素治疗CAP血中白细胞恢复正常短于对照组。还有2篇[16,20]文献以白细胞恢复正常与否作为分界点对白细胞变化(连续变量)进行二分化处理，因为文献数量偏少，未行Meta分析。治疗组白细胞恢复正常的比值分别为40/40，42/42，对照组白细胞恢复正常的比值为40/40,40/40，但进行二分化分组比较，亦可得出痰热清联合抗生素治疗CAP血中白细胞恢复正常短于对照组。

2.3.6 中性细胞变化比较 共有6篇文献报道了两组中性细胞分类变化对比结果，其中4篇[2,12,15,32]文献以中性细胞分类变化作为连续变量进行比较，分别对两组治疗前后中性细胞分类变化进行合并处理，得出效应均数和效应标准差。采用固定效应模型进行Meta分析，WMD值为0.00，95%CI[-0.02, 0.02]，差异无统计学意义(Z=0.12，P=0.91)， 表明痰热清联合抗生素治疗CAP中性细胞恢复情况与对照组无统计学差别，说明中性粒细胞并不适合作为CAP疗效观察指标。还有2篇[16,20]文献以中性粒细胞恢复正常与否作为分界点对白细胞变化(连续变量)进行二分化处理，因为文献数量偏少，未行Meta分析。治疗组阴影消失比值分别为28/40、40/42，对照组阴影消失的比值为23/40、35/40，但进行二分化分组比较，也可得出痰热清联合抗生素治疗CAP中性粒细胞恢复情况与对照组无明显差别，说明中性粒细胞并不适合作为CAP疗效观察指标。

2.3.7 CRP变化比较 共有6篇[2,8,11-12,15,32]文献报道了两组CRP变化对比结果， 6篇文献以CRP变化作为连续变量进行比较，分别对两组治疗前后CRP变化进行合并处理，得出效应均数和效应标准差。采用固定效应模型进行Meta分析，WMD值为3.77，95%CI[-1.90, 9.44]，差异无统计学意义(Z=1.30,P>0.05)，表明痰热清联合抗生素治疗CAP，血清CRP恢复情况与对照组无统计学差别，说明CRP并不适合作为CAP疗效观察指标。

2.3.8 不良反应比较 共有19篇文献描述了是否有不良反应情况的发生，其中有8篇[1,7,19-21,24,29,31]报道存在发生不良反应的例数，其中治疗组不良反应发生率1.3%(13/964)，对照组不良反应0.9%(9/956)。不良反应多为消化道反应症状(如恶心、食欲不振)、皮肤瘙痒、荨麻疹、输液反应等，所有患者经对症处理后均完成了治疗，说明痰热清治疗CAP是安全的。还有5篇文献把纤支镜检查、症状评分、住院时间、住院费用，以及血清丙二醇等作为结局变量进行了分析；结果显示，治疗组症状改善快、住院时间短、血清标记物敏感、疗效优于对照组。

3 讨 论

3.1 疗效及安全性 常见的 CAP 致病病原体有嗜血流感杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体。随着社会老龄化、城市污染加重、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率的上升，CAP 的治疗效果较以往下降，疗程变长，CAP 的发病率和病死率有增高趋势。因此选择安全、合理、有效的药物来控制感染尤为重要。本研究选用的痰热清注射液，是由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘制成的中药复方制剂，具有清热、解毒、化痰之功效；陈宏等[35]体外试验发现，痰热清注射液对肺炎链球菌、乙型溶血性链球菌有一定的抑制作用，可降低金黄色葡萄球菌和流感病毒感染小鼠的死亡率，降低内毒素致热家兔和酵母致热大鼠体温；说明痰热清注射液与抗生素联合应用，可产生协同抗菌消炎作用，增强抗炎效果，及时有效控制感染，有效缓解临床症状。

本研究Meta分析显示，痰热清联合抗生素治疗CAP在总有效率、退热时间、咳嗽咳痰消失时间、肺部啰音消失时间、胸部阴影消失时间、血中白细胞恢复正常、住院时间等方面均优于单用抗生素治疗组；在中性粒细胞分类、CRP降低方面未显示出优于单用抗生素组。提示中性粒细胞分类、CRP在CAP治疗监测中可能并不是有效指标。联合治疗组不良反应的发生率略高于对照组，提示应用中药制剂还需密切监测不良反应。

3.3 本研究的局限性 从原始文献提取数据的过程中发现如下不足：(1)本系统评价纳入文献临床结果均为阳性，均有统计学意义，这样就可能漏掉阴性的研究结果，出现发表偏倚；(2)没有多中心、大样本的协作性研究；(3)大多数数据来自基层单位，受多方因素(如测量因素、仪器因素等)的影响，文献的数据是否真正准确、可靠；(4)大多数试验的方法学质量较低，仅一篇描述了根据住院号单双决定分组；(5)结局变量由于测量尺度的不同，造成数据不能有效合并，统计效能低下；(6)由于所有试验均未采用盲法，很难避免试验者主观因素对结果的影响。

综上所述，虽然目前的证据显示痰热清对CAP的治疗是有益的和安全的，但为了更好地验证痰热清在CAP治疗中的疗效和安全，尚需要采用大样本、多中心、随机双盲法对照试验进一步论证。

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(2014-10-19收稿 2014-12-17修回)

(责任编辑 尤伟杰)

Meta-analysis of clinical efficacy of Integrated treatment of Tanreqing injection combined with antibiotics in treatment of community acquired pneumonia

WANG Baoping, CHEN Chong，JI Jianming，and TAN Jun.

Department of Emergency, Hunan Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces，Changsha 410006，China

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of Tanreqing injection combined with antibiotics in the treatment of community acquired pneumonia(CAP). Methods Randomized controlled trials (RCTs) on the Tanreqing injection combined with antibiotics in the treatment of CAP were retrieved in Pubmed，EMbase，CBM，CNKI，VIP and Wanfang database. Quality of the RCTs was evaluated strictly by using the Jadad quality evaluation method, statistical analysis was performed using Cochrane Collaboration’s RevMan5.2.6 software. Results Thirty-two trials involving 3429 patients were included. 1747 patients were in treatment group and 1682 patients in control group. The results of meta-analysis showed that the effectiveness of the Tanreqing injection combined with antibiotics treatment group was superior to the pure antibiotics control group in the total effective rate，defervescence time，cough or sputum disappearing time，rales disappearing time，chest shadow(X-rays or CT)disappearance time, WBC recovery, CRP recovery and hospitalization time etc.There was no significant difference between the two groups in neutrophils and CRP. This may be show they were not effective indexs. And the adverse reaction were few.Conclusions The Tanreqing injection combined with antibiotics in the treatment of CAP is safe and effective.

tanreqing；community acquired pneumonia；meta-analysis

王保平，本科学历，主治医师，E-mail：13974952739@163.com

410006长沙，武警湖南总队医院急诊科

R563.1