脑梗死合并糖尿病患者血糖控制水平对阿司匹林抵抗的影响

杨鹤云

[摘要] 目的 探讨脑梗死合并糖尿病患者血糖控制水平对阿司匹林抵抗的影响。 方法 选择患者80例，观察组将血糖控制在正常范围，并保持血糖平稳，对照组血糖控制在6.1～13.3mmol/L之间，两组均口服拜阿司匹林，治疗比较两组血小板聚集功能，了解其血小板相关变化指标，统计发生阿司匹林抵抗和阿司匹林敏感的比率。 结果 对照组患者5μmol/L和1μmol/L二磷酸腺苷诱导血小板最大聚集率均显著大于观察组（P<0.05），对照组患者PLT计数少于观察组（P<0.05），PLT平均体积、PLT压积和PLT分布宽度低于观察组（P<0.05），对照组血小板抵抗的比例显著高于观察组，血小板敏感的比例显著低于观察组（P<0.05）。 结论 对于脑梗死合并糖尿病患者，维持血糖正常且稳定，在减少阿司匹林抵抗方面具有十分积极的意义。

[关键词] 脑梗死;糖尿病;血糖水平;阿司匹林抵抗

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）02-20-03

The influence of blood glucose level of aspirin resistance with cerebral infarction combined diabetes

YANG Heyun

Department of Neurology，the First People's Hospital of Kunming，Kunming 650011

[Abstract] Objective To investigate the blood glucose level of aspirin resistance with cerebral infarction combined diabetes. Methods 80 cases were choosed，the observation group were used the normal range of blood glucose to control and maintain stable blood sugar and the control，control group were hold blood sugar between 6.1～13.3mmol/L， both groups were oralled aspirin，then platelet aggregation，platelet-associated changes in their understanding indicators，occurrence of aspirin and aspirin-sensitive resistance ratio were compared. Results Hyperglycemia in patients with 5μmol/L and 1μmol/L of adenosine diphosphate-induced platelet aggregation were significantly larger than control group（P<0.05），elevated blood glucose in patients with PLT count were less than normal group （P<0.05），PLT average volume，PLT distribution width and hematocrit were lower than control group（P<0.05），the proportion of platelet resistance to elevated blood glucose was significantly higher than control group，platelet sensitivity was lower than control group（P<0.05）. Conclusion Patients with cerebral infarction combined diabetes to maintain normal blood sugar stable has a very positive meaning to reduce aspirin resistance.

[Key words] Infarction;Diabetes;Blood sugar levels;Aspirin resistance

糖尿病主要是因为胰岛素的分泌及合成及在体内生物利用度出现障碍而引起的机体血糖升高为特征的一种代谢性疾病，大量研究提示[1]，糖尿病是脑梗死发生发展的独立危险因素，亦作为脑梗死治疗后复发的相对危险因素而受到临床重视。随着对脑梗死合并糖尿病患者的基础及临床研究的深入，糖尿病患者出现的阿司匹林抵抗成为研究热点之一，研究提示[2-3]脑梗死合并糖尿病患者其脑梗死的发病率和复发率均显著高于非糖尿人群及虽然合并有糖尿病但是血糖控制较好的患者。所以本研究主要选取初发脑梗死合并糖尿病患者，探讨其使用阿司匹林后出现的血小板功能改变，以分析脑梗死糖尿病患者血糖控制水平对阿司匹林抵抗发生情况的影响，更好的指导临床减少该类患者阿司匹林抵抗的发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2013年12月我院收治的初发脑梗死合并糖尿病的患者80例，排除入院前常规服用阿司匹林者、1周内使用抗血小板药物者、存在活动性消化性溃疡者、存在有血液系统疾病者、合并有出凝血功能障碍者以及对阿司匹林过敏者，按照数字随机法分为两组，各40例，其中观察组：男17例，女23例，年龄50～70岁，平均（61.3±2.4）岁，合并糖尿病时间5～30年，平均（14.5±3.2）年;对照组：男19例，女21例，年龄50～70岁，平均（61.2±2.5）岁，合并糖尿病时间5～30年，平均（14.6±3.3）年，两组性别、年龄、合并糖尿病时间等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准，观察组使用口服糖尿病药物、胰岛素以及运动治疗等方法进行糖尿病综合治疗，将血糖控制在正常范围，并保持血糖控制的平稳，对照组则未对患者糖尿病血糖采用特殊处理，其血糖控制在6.1～13.3mmol/L之间，两组均口服拜阿司匹林（德国拜尔医药公司，H20050059）100mg，每天1次，连续服用7d后晨起抽取患者肘静脉血检测空腹血糖，两组均以二磷酸腺苷为诱导剂测定其静脉血中血小板聚集功能，抽取静脉血检测血常规，了解其血小板相关变化指标，之后根据患者对使用阿司匹林后的表现，统计发生阿司匹林抵抗和阿司匹林敏感的比率。

1.3 检测方法及仪器

小板聚集试验使用光比浊法进行，诱导剂使用美国Chronolog DadeBehring公司生产的5μmol/L和1μmol/L二磷酸腺苷，仪器使用R540型血小板聚集仪（美国Chronolog DadeBehring公司）。

1.4 统计学处理

应用SPSS13.0进行，计量资料以（）表示，两组间均数的比较使用t检验，组间率的比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同浓度二磷酸腺苷诱导血小板最大聚集率比较

对照组患者5μmol/L和1μmol/L二磷酸腺苷诱导血小板最大聚集率均显著大于观察组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 不同浓度二磷酸腺苷诱导血小板最大聚集率比较（）

组别 5μmol/L 1μmol/L

对照组 82.3±15.2 69.5±11.3

观察组 23.5±3.1 13.8±1.7

t 23.973 30.828

P <0.05 <0.05

2.2 两组血小板检测指标比较

对照组患者PLT计数少于观察组（P<0.05），PLT平均体积、PLT压积和PLT分布宽度低于观察组（P<0.05）。见表2。

表2 两组血小板检测指标比较（）

组别 PLT计数 PLT平均体积

（fL） PLT压积

（%） PLT分布宽度

（%）

对照组 123.5±16.5 7.1±0.9 0.15±0.02 16.2±0.5

观察组 218.6±35.6 7.8±1.1 0.21±0.04 17.3±0.8

t 15.329 3.115 8.485 7.374

P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

2.3 两组出现血小板抵抗及血小板敏感的比例比较

对照组血小板抵抗的比例显著高于观察组，血小板敏感的比例显著低于观察组（x2=24.757，P<0.05）。见表3。

表3 两组出现血小板抵抗及血小板敏感的比例比较[n（%）]

组别 血小板抵抗 血小板敏感

对照组 28（70.0） 12（30.0）

观察组 6（15.0） 34（85.0）

3 讨论

阿司匹林是目前应用于抗血小板治疗的经典药物，其能有效的预防和减少心脑血管急性血栓栓塞性疾病的发生率及其严重程度。但并非所有服用阿司匹林的患者其临床对抗血小板的作用均能收到良好的临床效益[3]。临床上我们将使用治疗剂量的阿司匹林后仍出现的血栓性或栓塞性事件的现象称为“阿司匹林抵抗”[4]。阿司匹林作为目前心脑血管疾病患者实施抗血小板治疗的代表药物，在治疗和预防心脑血管疾病患者出现血栓栓塞性疾病中起到至关重要的作用。研究提示长期使用阿司匹林者，其血小板的聚集及合成能力受到较大的抑制，并出现血栓素B2的下降[5-6]。国外研究提示[7]长期使用阿司匹林者出现阿司匹林抵抗的比率大概在15%左右，尤其是体重指数超标并合并糖尿病者。对于合并有糖尿病的脑梗死患者，如果未使用阿可匹林治疗，常常会出现血小板的反应性增高及血小板凝血烷合成的增多，而使用阿司匹林预防性治疗后，其血小板反应性相对较低且血小板凝血噁烷的合成减少。

阿司匹林对抗血小板的主要作用机制是抑制环氧化酶-1活性而降低降低血栓素-2功能[7-8]。美国糖尿病学会早在21世纪初即推荐将阿司匹林应用于脑梗死合并有糖尿病的患者，我国则于2007年明确将阿司匹林用于脑梗死合并糖尿病的一级预防，而随着使用阿司匹林时间的延长，部分患者，尤其是长期使用小剂量阿司匹林的患者出现血栓栓塞时间的发生率显著增加而引起临床重视。目前对于高血糖导致阿司匹林抵抗的发表机制仍未明确，有观点认为[8]慢性的血糖升高而出现阿司匹林抵抗，可能与葡萄糖及阿司匹林在非酶糖基化修饰及乙酰化过程中的相互竞争存在密切关系，其中过高的血糖将导致阿司匹林对血小板的乙酰化能力显著的降低，从而使得机体蛋白糖基化的水平增高，引起高血糖患者使用阿司匹林治疗后对血小板的敏感性降低。另有观点指出[9]，体内较高的血糖水平将影响血小板膜表面蛋白糖基化，导致血小板膜脂质的代谢紊乱，而出现血小板膜结构的变化，最终引起阿司匹林与血小板作用位点之间的结合障碍，从而出现血小板抵抗。本组发现血糖对照组患者5μmol/L和1μmol/L二磷酸腺苷诱导血小板最大聚集率均显著大于血糖观察组，同时血糖对照组患者PLT计数少于血糖观察组，PLT平均体积、PLT压积和PLT分布宽度低于血糖观察组。其可能原因，尤其是血糖控制效果不理想者，因长期的高血糖状态，患者体内增多的非酶糖基化产物经过5-羟色胺受体结合后引起血小板生理活性的增高，而血糖过高同时将引起低密度脂蛋白出现糖化反应从而影响低密度脂蛋白与血小板之间的相互作用，引起血小板的局部聚集，同时机体血糖过高还会导致血小板表面受体的过分暴露而相对结合增多，亦将导致血小板的局部聚集[10]。所以对于糖尿病患者将其血糖控制在正常范围是减少阿司匹林抵抗的重要且有效的手段之一[11]。

对于脑梗死合并糖尿病血糖控制情况存在差异的患者中，血糖对照组血小板抵抗的比例显著高于血糖观察组，血小板敏感的比例显著低于血糖观察组。同时国内研究提示针对2型糖尿病患者出现的阿司匹林抵抗较为有效的方法除了控制患者血糖、血压、血脂以外还可通过增大阿司匹林服用剂量以及联合使用氯吡格雷等抗血小板药物进行综合治疗和预防[12]。通过本组研究我们认为：对于脑梗死合并糖尿病患者，维持血糖正常且稳定，在减少阿司匹林抵抗方面具有十分积极的意义。

[参考文献]

[1] 焦书文，赵桂燕，于会青，等.血糖波动对糖尿病合并脑卒中患者预后影响临床观察[J].现代仪器与医疗，2013，19（4）：50-52.

[2] 潘小云，易兴阳，池丽芬，等.脑梗死复发患者血小板活化及阿司匹林抵抗研究[J].中国现代医生，2012，20（10）：53-55.

[3] 李永霞，侍冬成，闫丽，等.糖尿病患者阿司匹林抵抗与糖基化终产物及胰岛素抵抗指数的相关性[J].中华急诊医学杂志，2011，20（2）：189-192.

[4] 代怀静，彭氍华.氯吡格雷联合阿司匹林治疗进展型脑梗死及对血浆P-选择素的影响[J].中华急诊医学杂志，2010，3（19）：295-297.

[5] 王春波，胡大一，朱正炎，等.糖尿病对小剂量阿司匹林治疗的阿司匹林抵抗的影响及相关因素分析[J].中国全科医学，2009，16（5）：1468-1471.

[6] 王志军，柯元南.急性冠状动脉综合征患者阿司匹林抵抗及危险因素研究[J].中国全科医学，2008，11（5）：733.

[7] 李继锋，许艳芳.脑梗死合并代谢综合征患者颈动脉粥样硬化的临床分析[J].中国现代医生，2014，52（13）：22-24.

[8] Raghavan RP，Laight DW，Cummings MH.Aspirin in type 2 diabetes，a randomised controlled study：effect of different doses on inflammation，oxidative stress，insulin resistance and endothelial function[J].Int J Clin Pract，2014，68（2）：271-277.

[9] 朱蕾，卢兴国，赵小英.阿司匹林抵抗的脑梗死患者高血糖和高三酰甘油发生率增加[J].中华检验医学杂志，2009，32（5）：566-568.

[10] 张蕾，马争飞.糖尿病对急性脑梗死阿司匹林抵抗的影响[J].中国医药科学，2013，3（1）：193-194.

[11] Tasdemir E，Toptas T，Demir C，et al.Aspirin resistance in patients with type II diabetes mellitus[J].Ups J Med Sci，2014，119（1）：25-31.

[12] Salama MM，Morad AR，Saleh MA，et al.Resistance to low-dose aspirin therapy among patients with acute coronary syndrome in relation to associated risk factors[J].J Clin Pharm Ther，2012，37（6）：630-636.

[13] 马敬习，谷宁飞，肖承昊，等.诱导的血小板聚集率与阿司匹林抵抗相关性临床研究[J].中国药业，2013，22（3）：45-46.

[14] 张文婷，张敏，徐文华，等.大动脉粥样硬化性脑梗死患者阿司匹林抵抗与脑梗死复发的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（10）：168-172.

[15] 易兴阳，苏微微，林静，等.脑梗死二级预防中阿司匹林抵抗及其与血管事件的关系[J].中华神经科杂志2011，44（6）：77-81.

（收稿日期：2014-10-21）