炎症复合体的激活及调控研究进展

周 洋，杨利峰，尹晓敏，赵德明，张仲秋，周向梅＊

（1.中国农业大学动物医学院，北京100193；2.中华人民共和国农业部兽医局，北京100125）

天然免疫系统是机体防御的第一道防线，是一个复杂的系统。它包含一系列的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR），识别入侵机体的病原相关分子模式（pattern recognition receptors，PAMP）和宿主衍生的危险相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）。PRR由巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、上皮细胞、中性粒细胞及获得性免疫的一些细胞表达。目前已发现的PRR有结合在膜上的、识别胞外环境和核内体囊泡PAMP的Toll样受体（Toll-like receptors）和 C型凝集素受体（C-type lectin receptors），以及识别胞内核酸的RIG样解旋酶（RIG like helicases）、RIG-1、MDA5、AIM2和 DAI［1］。

炎症复合体作为其中一个重要的组成部分发挥至关重要的作用。Martinon于2002年发现NALP1和衔接子ASC结合促炎性的caspase结合形成多组分复合物，命名为炎症复合体，组装形成后的炎症复合体促进caspase激活，切割促炎因子IL-1β和IL-18前体成为活性形式，并释放到体外［2］。局部或全身IL-1β升高可引起人类多种遗传性或获得性疾病，如自体免疫性疾病，也称为cryopyrin相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS），因此对炎症复合体的研究，尤其是激活模式，在过去的20多年非常活跃。

1 炎症复合体的组装

组成炎症复合体的成分包括受体和促炎性的caspase家族成员，多数炎症复合体需要衔接子ASC介导组装。炎症复合体的名称按照受体分子命名。

1.1 Nod样受体及其炎症复合体的组装

Nod样受体（Nod-like receptor，NLR）有 NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP7和 NLRC4等，包含3个结构域，即C-端的富含亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat，LRR）、中间的核苷酸结合寡聚化区域（nucleotide-binding and oligomerization，NACHT）、N-端的 pyrin 结构域（PYD）或者caspase-1激活和募集结构域（caspase activation and recruitment domains，CARD），N-端的结构域部分决定NLR的命名，如NLRP3的N-端结构域是PYD，而NLRC4的N-端结构域是CARD。LRR的功能目前尚不清楚，一般认为是炎症复合体激活必需的结构域，NLRP7的LRR截去LRR后不能与ASC互作，而截去PYD不影响二者的结合［3］。NLRP3ΔLRR Z／ΔLRR Z小鼠气囊模型注射尿酸钠晶体，白细胞浸润的数目显著减少，敲除鼠分离的骨髓源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）与尿酸钠孵育后caspase-1的激活以及IL-1β的释放受到抑制。但也有研究表明LRR使受体蛋白处于灭活状态，细胞受到外界刺激后，识别并结合配体，继而引起受体蛋白发生构象变化，激活下游通路。NLRP1蛋白截去LRR后不需要活化因子MDP即可结合FITC-ATP。外源的LRR对炎症复合体的激活同样也有抑制作用。有的细菌借助自身表达含LRR的蛋白逃避宿主的免疫。耶尔森菌属的YopM是一个含LRR的效应子，假结核耶尔森菌Kim菌株对宿主caspase-1的激活有抑制作用，截去YopM的6个～15个LRR后丧失对IL-1β分泌的抑制作用［4］。NACHT是受体结合配体后活化发生自身寡聚化结合的部位。CARD募集并结合caspase-1，PYD属于信号传导模块的死亡结构域超家族，通过与ASC的PYD同型蛋白互作募集ASC。

NLRP3、NLRP4和NLRP7识别PAMP或DAMP后发生自身寡聚化，通过PYD与ASC的PYD互作，ASC通过CARD结构域募集procaspase-1，并诱导procaspase-1活化形成有活性的p10／p20四聚体，切割pro-IL-1β和pro-IL-18成活性形式，释放到细胞外［3］。NLRC4和NLRP1不需要结合ASC，通过CARD结构域直接募集并活化procaspase-1，但通过NLRC4炎症复合体最大程度激活caspase-1却需要ASC。

1.2 AIM2和IFI16及其炎症复合体的组装

AIM2、IFI16识别胞浆内的DNA。AIM2和IFI16属于HIN-200蛋白家族，含有2个结构域，即C-端的 HIN 结构域和 N-端的PYD。AIM2和IFI16对DNA的识别无特异性，靠带正电荷的HIN结构域和带负电荷的双链DNA的磷酸糖骨架的静电吸引结合。HIN结构域的DNA结合面含2个结合寡聚核苷酸／寡糖（oligonucleotide／oligosaccharide binding，OB）的折叠以及OB折叠之间的连接。AIM2和IFI16无NLR类似的NACHT结构域，不能自身寡聚化，而是以DNA为平台进行寡聚化。DNA与HIN结构域的结合释放出AIM2和IFI16内的PYD，激活受体，促进PYD与ASC互作，募集并激活procaspase-1，释放促炎因子［5］。

1.3 RIG-1及其炎症复合体的组装

视黄酸诱导基因I（retinoic acid inducible gene-I，RIG-1）含有RNA解旋酶结构域和CARD。解旋酶结构域识别病毒基因组双链RNA的5′-三磷酸，通过MAVS和CARD9介导NF-κB激活，调控pro-IL-1β的合成，此外，RIG-1通过CARD结构域结合ASC和procaspase-1，激活RIG-1炎症复合体。

2 激活模式

关于炎症复合体的激活研究十分广泛，其中NLRP3炎症复合体的研究最多，其激活模式有些同样适合其他炎症复合体，或者具有借鉴意义。目前炎症复合体的激活模式有4种。

2.1 钾离子外流激活炎症复合体

该模式基于胞外高浓度的钾离子可以抑制ATP、尼日利霉素、MSU等激活NLRP3炎症复合体。THP-1细胞裂解后产生的无细胞体系放于10mmol／L的KCl溶液时，NLRP3炎症复合体各组分自我组装，并生成活性形式的caspase-1［6］。工作原理是胞外ATP、穿孔毒素（如尼日利亚霉素）刺激嘌呤P2X7ATP门控离子通道，触发钾离子外流，开放pannexin-1膜孔，DAMP或PAMP通过pannexin-1膜孔进入胞内，激活NLRP3炎症复合体。设置高钾离子细胞培养液对绝大大多数炎症复合体的激活都产生了抑制作用，包括AIM2、NLRP1、NLRC4炎症复合体［7］。鼠伤寒沙门菌（Salmonellatyphimurium）可同时激活NLRC4和NLRP3炎症复合体，但高浓度的钾离子对其无抑制作用［6］。

为维持细胞的电位，细胞内保持高浓度的钾离子，当细胞受到刺激时钾离子通道开放，钾离子顺浓度梯度流出细胞外，因此，通常认为细胞培养液设置高浓度的钾离子环境的作用是抑制胞内钾离子外流，并且用钾离子通道抑制剂处理多种细胞也同样产生抑制效果，在钾离子通道抑制剂奎纳定和四乙铵存在的情况下用致死毒素（激活NLRP1b炎症复合体）同时处理BMDM、procaspase-1和pro-IL-18产生活性形式过程显著受到抑制［8］。奎纳定预处理LPS致敏的树突状细胞腺苷酸环化酶毒素诱导NLRP3炎症复合体是的激活，从而降低IL-1β的分泌。缺氧／再充氧诱导心肌成纤维细胞炎症复合体激活并释放IL-1β，钾离子通道抑制剂格列美脲、格列本脲、四乙铵对其产生抑制作用。

钾离子外流理应伴随胞内钾离子浓度的降低，但poly（dA∶dT）激活AIM2炎症复合体过程中却未检测到该现象［7］，鼠伤寒沙门菌和铜绿假单胞菌感染BMDM激活炎症复合体，胞内钾离子浓度略微降低，但无显著差异。综上所述，钾离子外流激活炎症复合体未能解释受体如何识别配体，尤其是NLRP3识别结构迥异的配体。

2.2 溶酶体受损激活炎症复合体

溶酶体受损激活炎症复合体模式认为一些晶体或颗粒物质被细胞吞噬后进入细胞内，损伤溶酶体，释放溶酶体内容物到胞浆，NLRP3炎症复合体识别后激活。Veit Hornung等发现二氧化硅激活NLRP3炎症复合体，释放IL-1β，使中性粒细胞进入肺内。细胞吞噬晶体后溶酶体受损，激活NLRP3炎症复合体。利用非晶体物质损伤溶酶体，如导入荧光右旋糖酐或L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯处理也可激活NLRP3炎症复合体，表明二氧化硅或铝盐等晶体或颗粒物质激活NLRP3炎症复合体是通过使溶酶体失稳的途径。

溶酶体损伤激活炎症复合体可能是由溶酶体释放的组织蛋白酶B介导。β淀粉样变化引起小胶质细胞溶酶体损伤，释放大量组织蛋白酶B，激活炎症复合体，组织蛋白酶B抑制剂CA-074-Me处理后，细胞释放IL-1β减少。多糖激活THP-1细胞NLRP3炎症复合体同样也受到CA-074-Me抑制［9］。组织蛋白酶B在其他炎症复合体过程中也发挥着作用，致死毒素处理小鼠或者大鼠BMDM和RAW264.7引起组织蛋白酶B大量释放，添加CA-074-Me后可抑制炎症复合体激活。乙酰化脂肽激活THP-1细胞NLRP7炎症复合体过程中，组织蛋白酶抑制剂处理可抑制该通路释放的IL-1β。然而，疟原虫色素、尿酸钠晶体和铝刺激组织蛋白酶B缺失的BMDM和骨髓源的树突状细胞，与野生型相比，caspase-1活化和IL-1β释放均没有差异，表明组织蛋白酶B并不是诱导NLRP3炎症复合体激活的介质。

2.3 活性氧簇激活炎症复合体

活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）是一种含氧原子的自由基，主要包括双氧水（H2O2），超氧化物阴离子，羟基自由基。这些分子因含有为配对的电子层而高度活跃。机体感染细菌、病毒或者受到伤害时ROS的生成是进化上非常保守的通路，ROS进一步激活炎症复合体。该模式将各种不同的激动剂激活炎症复合体汇聚到一条共同的通路上，很好的解释了结构差异很大的激动剂如何与炎症复合体的受体结合。Cruz等研究发现ATP处理肺泡巨噬细胞引起嘌呤受体P2X7与其他嘌呤受体连接生成ROS，ROS刺激PI3K磷酸化，磷酸化并激活丝氨酸／赖氨酸激酶的下游通路Akt和ERK1／2。磷酸酶PTEN可去除三磷酸肌醇的3′-磷酸，抑制PI3K通路，ATP处理巨噬细胞后通过介导PTEN谷胱甘肽化引起其失活。ERK1／2通路的激活调控炎症复合体组装和caspase-1活化，释放IL-1β和IL-18。ROS生成在炎症复合体的激活过程中同样也有普遍性。弗朗西斯菌（Francisellanovicida）弱毒株在感染BMDM早期诱导释放mROS，间接激活AIM2炎症复合体［10］。BMDM感染炭疽致死毒素后生成ROS，procaspase-1生成活性形式的p20［11］。鞭毛蛋白诱导细胞NLRC4炎症复合体激活的过程也生成 ROS［12］。

炎症复合体的活性对ROS的来源具有选择性。ROS主要来源于线粒体，同时也由一些细胞酶的活性产生，如NADPH氧化酶，黄嘌呤氧化还原酶，脂肪酶，环氧化酶。巨噬细胞缺失3种NADPH氧化酶的特异性亚基NOX1、NOX2和NOX4后，NLRP3的活性不受影响。抑制生成ROS的呼吸链复合物Ⅰ和复合物Ⅲ或线粒体活性后NLRP3炎症复合体的活性受到抑制，抑制自噬和线粒体自噬延长受损线粒体在胞内的存在周期增强炎症复合体的活性，并且NLRP3炎症复合体的组装发生在线粒体结合的内质网膜（mitochondria-associated ER membranes，MAMs）上，因此认为线粒体来源的ROS激活NLRP3炎症复合体。ROS在弗朗西斯菌激活AIM2炎症复合体的激活起着关键作用。与弱毒株新凶手弗朗西斯菌可激活AIM2炎症复合体相反，强毒株土拉热弗朗西斯菌由于对ROS有耐受作用，从而不能激活AIM2炎症复合体［10］。

ROS在炎症复合体激活过程中的作用尚不清楚。尽管使用ROS抑制剂清除ROS后NLRP3和NLRC4炎症复合体激活受到抑制，但血清淀粉样蛋白A激活NLRP3炎症复合体以及poly（dA：dT）激活AIM2过程中却不受到ROS抑制剂的影响［13］。与AIM2和NLRC4炎症复合体相比，NLRP3炎症复合体需要致敏，诱导促炎因子表达上调，ROS在NLRP3炎症复合体活化过程中起着致敏的作用，而不是激活。

2.4 钙离子迁移激活炎症复合体

钙离子或钙离子感知受体（CaSR）激动剂可直接激活NLRP3炎症复合体，而不需要外源性的ATP刺激。CaSR通过磷脂酶C（PLC）催化生成三磷酸肌醇，诱导内质网钙离子储库释放钙离子，导致胞浆钙离子浓度升高，促进NLRP3炎症复合体的组装。同时，NLRP3可直接和cAMP结合，结合后负调控NLRP3炎症复合体的激活［14-15］。

Horng T［16］认为 NLRP3炎症复合体的激动剂诱导内质网储库释放钙离子到胞浆，线粒体摄入钙离子后引起钙离子过载，导致线粒体受损，生成mROS，同时线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）开放，最终激活NLRP3炎症复合体。该假设认为钙离子通路是NLRP3炎症复合体激活的中间步骤，最终通过触发线粒体失稳，生成线粒体相关的配体。目前已知的线粒体源的配体有线粒体DNA（mtDNA）和心磷脂。ATP处理细胞后引发线粒体功能失调和凋亡，释放氧化的mtDNA到胞浆，mtDNA结合NLRP3后激活炎症复合体。缺失mtDNA后NLRP3炎症复合体激活程度下降，因此，mtDNA直接调控其激活［17］。环孢菌素A抑制MPT开放引起mtDNA释放减少，表明mtDNA通过MPTP进入胞浆。位于线粒体内膜的mtDNA在线粒体失稳时可重定位到外膜，激活NLRP3炎症复合体。

钙离子迁移仅能激活NLRP3炎症复合体，对AIM2和NLRC4炎症复合体不起作用，下调钙离子感知受体的表达或干扰钙离子信号转导对后两者的激动剂诱导IL-1β的分泌无抑制作用。

3 炎症复合体的调控

3.1 自噬与炎症复合体的关系

自噬与炎症复合体是天然免疫的两个核心机制。自噬是机体通过溶酶体降解不必要的或功能失调的细胞成分，从而维持细胞能量水平，实现细胞器的更新，促进细胞存活。自噬体的形成与炎症复合体的组装在细胞在空间上共定位，在功能上相互调控。影响自噬的功能蛋白调节炎症复合体的激活［18］。LPS和 ATP处理自噬蛋白 LC3B-／-和自噬上游的关键调节子Becn1＋／-小鼠的巨噬细胞导致线粒体受损增强，生成大量ROS，生成的caspase-1活性形式p10和p20显著多于野生型，分泌的IL-1β也显著增多［19］。自噬相关蛋白Atg16L1募集Atg12-Atg5偶联物到分离膜，诱导LC3B结合磷脂酰乙醇胺。LPS或鼠伤寒沙门菌等刺激Atg16L1-／-巨噬细胞后caspase-1的活化和IL-1β的释放显著减少。药理学抑制剂或诱导剂同样可以通过影响自噬调节炎症复合体的激活。自噬抑制剂3-MA或渥曼青霉素处理细胞后，NLRP3和AIM2炎症复合体的激活增强，自噬诱导剂雷帕霉素或饥饿诱导细胞自噬后炎症复合体的激活减弱［17-19］。

自噬与炎症复合体相互调控的机制目前尚不清楚。第一种观点认为通过第二信使相互调控，第二信使丢失后二者的相互作用受到抑制。溴化乙锭处理细胞2周，抑制mtDNA复制，诱导细胞mtDNA丧失后细胞中pro-IL-1β的转录水平和蛋白表达不受影响，但IL-1β的分泌显著降低。LPS和ATP处理细胞后诱导线粒体释放 mtDNA，LC3B-／-和Becn1＋／-小鼠的巨噬细胞释放的mtDNA显著增多，同时伴随caspase-1的活化和IL-1β的分泌增多。第2种观点认为通过自噬蛋白相互调控，如LC3B、Bcl-2、Atg5-Atg12复合物等。第3种观点认为pro-IL-1β合成后被自噬体隔离，雷帕霉素诱导自噬后自噬体降解pro-IL-1β，从而阻断IL-1β的分泌，3-MA抑制自噬后促进pro-IL-1β的加工。第4种观点认为AIM2和NLRP3炎症复合体形的激活诱导G蛋白RalB和自噬体的形成，进而清除活性的炎症复合体。自噬体的形成依赖于炎症复合体识别受体AIM2和NLRP3的存在，而不是ASC和caspase-1［19］。

3.2 新蛋白质的合成与炎症复合体的关系

炎症复合体的激活有两个步骤，分别需要两个信号：第一信号诱导炎症复合体活化所需的成分的合成，主要包括pro-IL-1β，称为致敏；第二信号诱导炎症复合体组装，caspase-1自我切割形成活性形式的p10和p20，切割pro-IL-1β成为活性形式，并释放到体外。pro-IL-1β的合成是炎症复合体活化的基础。炎症复合体的激活分为两个阶段，前期是快速激活，细胞在受到应激后迅速触发炎症复合体的组装，切割细胞内基础水平的的pro-IL-1β并分泌到胞外，这一阶段炎症复合体的激活独立于新蛋白质的合成，依赖于 Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）和识别受体的实时激活，通过TLR信号通路的白介素1受体相关激酶（interleukin-1receptorassociated kinase，IRAK-1）直接调控；后期炎症复合体的激活依赖于新蛋白质的合成，独立于IRAK-1［20］。新蛋白质合成抑制剂环己烯亚胺和LPS同时处理细胞10min，再用ATP激活NLRP3炎症复合体并不影响caspase-1的活化［21］。环己烯亚胺处理巨噬细胞30min，再用LPS和尼日利亚霉素激活NLRP3炎症复合体，caspase-1的活化受到阻断，然而用鼠伤寒沙门菌和poly（dA：dT）刺激细胞，其活化不受影响。

3.3 泛素化／蛋白酶体通路与炎症复合体的关系

泛素化／蛋白酶体通路是机体降解并回收外源蛋白质以及衰老或损伤的细胞器，用来调控特定蛋白质的浓度和除去错误折叠蛋白质的主要机制。泛素化／蛋白酶体降解蛋白质过程为：需要被蛋白酶体降解的蛋白质会先被连接上泛素作为标记，去折叠后进入20S核心颗粒的内部孔道，由20S核心颗粒中的β亚基进行苏氨酸依赖的亲核攻击。

泛素化／蛋白酶体通路调节炎症复合体主要通过降解炎症复合体的主要成分。胞浆中的NLRP3合成后处于被泛素化标记，LPS和ATP处理细胞后NLRP3去泛素化后活化，去泛素化酶抑制剂处理抑制NLRP3去泛素化阻断炎症复合体的激活［21］。去泛素化酶BRCC3是NLRP3去泛素化的关键调节子，靶向NLRP3成为BRISC复合物的底物，促进NLRP3去泛素化［22］。ASC活化也需要去泛素化酶的参与。ASC合成后被线性泛素链组装复合物线性泛素化，在炎症复合体激动剂刺激下，ASC去泛素化后寡聚化而活化，由于NLRC4炎症复合体的组装中ASC不是必需成分，因此去泛素化酶抑制剂对其激活没有影响［23］。pro-IL-1β同样也由泛素化／蛋白酶体通路降解，去泛素化酶抑制剂通过促进pro-IL-1β的降解，从而抑制炎症复合体的活化［24］。

4 总结

目前一般认为钙离子迁移激活炎症复合体是最具说服力的模式，但钾离子对该模式同样存在调控作用。炎症复合体的调控因素较多，包括自噬、新蛋白质的合成和泛素化／蛋白酶体通路的影响，并且不同的炎症复合体的调控差异较大。在过去的10年里，炎症复合体激活的机理研究取得了重大进展，但在激活模式和调控还有很大研究空间，而炎症复合体的研究也必将为炎症相关疾病的防治提供更有效的思路。

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