原料药清洁验证的程序

刘锋 代兴华 刘欢欢(华北制药华胜有限公司， 河北 石家庄 052160)

0 前言

由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，在过去二十年间，因实际的或潜在的交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。这些事件对消费者产生了伤害，也给制药企业带来了恶劣影响。过去检查官更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。现在检查官更关注可以共用一条生产线生产的品种的交叉污染问题。由于法规要求，青霉素类与非青霉素类药物之间的生产已经进行了物理隔离，而制药技术的进步使同一品种批间差异非常小，即使清洁不彻底不会有很大风险，最大的风险就是同一生产线不同品种的交叉污染，这也是本文重点。

1 验证的准备

1.1 成立验证小组

以设备所在部门为主成立验证小组，指定小组组长一名，成员一般包括质量管理人员、检验人员、部门管理人员、岗位操作人员。列明在小组内人员的分工，质量管理人员负责监督、指导整个验证过程，按照公司的各个规程进行，及跨部门的协调；检验人员负责验证过程中的样品检测，需要具体写清楚谁来检测什么项目；部门管理人员负责协调人员、资源以保证验证的顺利实施，并审核验证是否合理充分，这些人员基本上经验丰富，在验证中的作用也是最关键的；岗位操作人员负责验证的实施。小组组长一般由管理设备的技术人员或有经验的管理人员担任，负责全面工作，验证过程一定要保证全员参与。

1.2 风险评估

验证小组成立后，在进行验证之前应先进行风险评估，通过风险评估确定验证的范围和程度。验证的范围主要是要弄清楚有几个品种共用，共用的设备有哪些，验证的程度主要是弄清楚清洁过程的各项参数，清洁后的检查项目。

1.2.1 品种的评估

列出共线品种，分析各品种的性质是否接近，清洗方法是否一致。如果清洗方法一致，则选出一个品种或中间体作为清洗目标物。如果清洗方法不一致，则需要进行多个清洁验证。首先，按照清洗方法进行分类，在每类中选出一个品种或中间体作为清洗目标物。如果每一个品种或中间体的清洗方法都不一致，则建议不共用同一设备。

评估的内容应包括溶解性、清洗难度、日剂量、毒性、产品稳定性等内容。方法就是将每一产品的参数同时列出，逐项对比，找出清洗目标物。

一般情况下，下一产品则选择批量最小的或是日剂量最小的。如果能够得到日剂量的信息，则选用日剂量的千分之一和批量的10ppm中最小的；如果不能得到日剂量信息的原料药或中间体，则选用批量最小。

1.2.2 设备的评估

列出设备清单，清单内容包括:设备的名称，生产商，编号，型号，材质，用途等，必要时应附图纸。连接管道应写明长度，直径，坡度，几个拐弯及弯度，有无死角等信息。

找出共用的设备有哪些，各部分与物料接触的内表面积多少，依据内表面积的比例可以得出各个设备的安全系数。找出设备或连接管道中最难清洁的部位，即最难清洗点。通过系统影响性评估和关键部件评估确定关键设备、关键部件。

1.2.3 清洁过程的各项参数

清洁过程的参数一般包括但不限于如下内容。

①脏物保留时间:设备使用完成后，最长可放置多长时间进行清洗,或者放置多长时间后必须清洗。②使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法，用量。如需要加热，则需注明溶剂的沸点、温度、回流时间等。使用注射用水时必须注明水温。③压力。④清洗时间。⑤清洗角度。⑥清洗间隔。⑦清洗循环次数。⑧浸泡时间及溶剂用量。⑨气吹循环次数。⑩气吹时间。⑾气吹间隔。⑿清洗有效期。

1.2.4 可接受标准

可接受标准的确定要依据药品的性质、要求。例如:药品难清洗不能够完全淋洗干净，则采用擦拭法取样、检测。药品需要检测微生物限度或微生物对药品影响很大，则最终检测要检测微生物限度。一般情况下，可接受标准包括以下几项:①目测淋洗水澄清透明，无可见异物。②目测设备内壁及最难清洗处无可见异物，对于光线不好的设备要借助照明设备。③淋洗(擦拭)取样并检测化学残留，微生物限度，细菌内毒素。如果测定特定的产品残留不现实，则可以选择其他的代表性参数，例如:总有机碳(TOC)和电导率。

1.3 验证支持文件的确认

风险评估后，根据风险评估结论，建立清洁程序；如果已有清洁程序，查看清洁程序是否能对风险评估中的风险。清洁程序一定要有对风险评估中列出的各项参数、最难清洗部位、清洁剂、完整可操作性强的清洁方法。

针对清洁目标物建立相应的分析方法，并验证。

建立取样程序并验证。取样程序一般包括淋洗法取样、擦拭法取样，对其进行验证，计算各取样方法的回收率。取样回收率要求:淋洗法取样，回收率≥95%；擦拭法取样，回收率≥50%，回收率的RSD≤20%。

2 验证的实施

准备完成后，进入了验证的实施阶段，先做好验证方案，按其计划的内容逐步进行验证操作，得出结论后，对结论总结形成验证报告。

2.1 验证方案的内容

验证方案应至少包括:封面、验证方案起草审核审批表及修订历史记录、目录、正文。正文应包括但不限于如下内容。

验证目的；系统描述；验证范围；验证小组及职责；相关文件、SOI、SOP符合性确认；实验项目与可接受标准；验证实施方案(使用仪器、仪表、试剂，实施步骤)；验证进度计划；数据分析要求；偏差分析要求；验证小结要求。

附录(仪器、仪表校验证书，危险品易燃易爆品使用注意事项；验证原始记录格式等)。

2.2 培训

验证方案批准后，验证小组长对验证成员进行培训，所有操作人员都应参加与其相关的验证方案内容的培训，该培训应有培训记录并作为验证文件的一部分。对验证项目培训包含两方面。

2.2.1 验证方案的培训

授课人针对培训内容进行现场提问检查培训效果，并将提问提纲及答案归档备案。

2.2.2 现场操作的培训

以观察实际操作的方法考核培训效果，授课人评判是否合格。

具体培训内容要求:培训实施部门和授课人应根据需求和岗位技能要求以及参培人知识技能水平确定具体的培训内容的深度，不仅要包括操作步骤，还应包括技术理论、工作原理等。授课人在实施培训前应确定培训目标，培训结束后进行培训效果评估判断是否达到培训目的，并填写培训总结表。

2.3 现场实施

对所有参与人员培训后，验证小组组长要监督和参与整个验证的实施，对关键的最差条件、关键步骤一定要在现场，并尽最大限度的要求更多的人员参与。

2.4 验证报告

验证报告中至少包括:封面、验证报告起草审核审批表及修订历史记录、目录、正文。正文应包括但不限于如下内容:验证目的；系统描述；验证范围；实验项目与可接受标准；验证小组及职责；验证实施情况；相关文件、SOI、SOP符合性确认；数据分析(包括风险是否降低了的分析)；偏差分析及措施；验证结论；再验证周期 ；附录。

3 结语

验证过程中发生偏差或变更都要及时记录，并按照相关要求进行评估对验证的影响，并且一定要被批准后，才能继续进行验证，在此不再赘述。

清洁验证是防止污染及交叉污染的一个很有效的手段，各国的法规和指南对此都有相关的规定。公司在制定验证主计划时，一定要注意将设备列全。原则就是与产品接触的必须做清洁验证，不接触的则不用清洁验证。同时注意在操作之前一定要对人员进行培训，操作过程中要实时监控。

因为药品的生产设备千差万别，由于篇幅的限制，不可能在此一一详述，本文对于发酵原料药的清洁验证程序是适用的，但对其他设备清洁程序也是很好的参考。

在做验证时，一定要融入自己的想法，说出我是怎么想的，为什么这样想，依据是什么，通过阐述我对问题的理解和解决方案来说服检查官接受我的意见，为药品清洁验证的效果和药品的质量提供保证。

[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南·原料药分册[S](2011)，北京:中国医药科技出版社，229-237.

[2]国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范[S](2010年修订).

[3]EU GMP附录15:确认与验证[S].

[4]FDA 清洁验证指南(7/93)[S].Validation of cleaning processes(7/93)GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.

[5]APIC 活性药物成分清洁验证指南(2000)[S].Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient Plants December 2000

[6]PDA 技术报告[R].(29，49).R 29 Points to consider for cleaning validation TR 49 Points to consider for biotechnology cleaning validation.

[7]国家食品药品监督管理局药品安全监督司和药品认证管理中心.药品生产验证指南(2003版)[S].北京:化学工业出版社，2003.

[8]何国强，陈跃武,马义岭,等.制药工艺验证实施手册(2012)[S].北京:化学工业出版社，230-256.