他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征疗效观察

西安市中心医院肾内科(西安 710003)

李 杰 刘 铁△

他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征疗效观察

西安市中心医院肾内科(西安 710003)

李 杰 刘 铁△

目的：观察分析他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征疗效。方法：收集典型肾病综合征患者60例，29例采用他克莫司联合小剂量强的松为治疗组进行治疗，31例采用环磷酰胺联合足量激素为对照组进行治疗。分别观察患者治疗前后的临床指标变化情况以及疗效。结果：治疗2个月后，治疗组有效20例(68.96%)，对照组有效12例(48.38%)，两组比较差异有统计学意义；治疗4个月后，治疗组有效22例(75.86%)，对照组有效17例(54.83%)，两组比较差异有统计学意义；治疗6个月后，治疗组有效24例(82.75%)，对照组有效20 例(64.51%)，两组比较差异有显著统计学意义。治疗6个月后对照组有11例发生不良反应，占35.48%；治疗组有4例发生不良反应，占13.79%，两组比较差异有统计学意义。结论：他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征疗效显著，短期观察用药后不良反应发生率低。

肾病综合征主要表现为低蛋白血症、大量蛋白尿、水肿以及高脂血症等临床症状，临床上主要以大剂量的糖皮质激素以及激素联合免疫抑制剂为主要治疗手段，但长期激素及免疫抑制剂治疗后不良反应、停药后复发和副作用。本文对我院收治的60例肾病综合征患者分别采取他克莫司联合小剂量糖皮质激素以及环磷酰胺联合足量糖皮质激素治疗，对比分析临床疗效，现报告如下。

资料及方法

1 一般资料 选取我院2013年1月至2014年4月60例原发性肾病综合征患者作为研究对象，均符合相关纳入及排除标准。治疗组29例，男19例，女10例，年龄20～68岁，平均45.7±5.6岁。对照组31例，男18例，女13例，年龄21～65岁，平均47.9±3.8岁。两组一般资料比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

2 用药方法 治疗组患者口服他克莫司0.08mg/(kg·d)分两次口服，3月后视病情减量为0.05mg/(kg·d)口服，每月监测血药浓度维持于4～8ng/ml(适当调整药物剂量)，同时加用强的松0.5mg/(kg·d)，于晨起顿服，视患者病情治疗3个月后减量为强的松0.3mg/(kg·d)。对照组患者环磷酰胺静滴，800mg/(次·月)，分2d静滴。同时口服强的松1mg/(kg·d)，治疗2～3 个月后可逐渐减量维持治疗。两组均接受为期半年的治疗。治疗期间，禁用其他细胞毒类药物及免疫抑制剂。在治疗0月、2月、4月、6月分别检测两组患者24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血肌酐及血胆固醇等临床指标。

3 临床疗效评价标准[1]①完全缓解(CR)：24 h尿蛋白定量<0．3 g或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300 mg/g，肾功能正常，人血白蛋白>35 g/L，尿蛋白定性阴性。②部分缓解(PR)：24h尿蛋白定量>0．3g，但<3．5g；或uPCR在300～3500 mg/g；或24h尿蛋白定量比基线水平下降50%且肾功能稳定(血肌酐较基线水平上升<20%)。③未缓解(NR)：24 h尿蛋白定量>3．5g，且下降幅度小于基线水平的50%。④复发(Relapse)：经治疗后缓解的患者重新出现24 h尿蛋白定量>3．5g，或uPCR>3500 mg/g。

4 统计学方法 应用SPSS17.0 统计学软件，应用χ2检验和t检验，P<0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效对比分析 治疗组总有效率82.76%，对照组总有效率70.97%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效高于对照组。同时观察到在2月、4月时治疗组缓解率明显高于对照组，两组比较差异有统计学差异(P<0.01)，在治疗的早中期治疗组疗效更高于对照组,见附表。

附表 两组患者治疗6月缓解率比较(例)

注：各时间组间配对t检验，P<0.05

2 两组不良反应比较 治疗期间，治疗组出现高血糖2例，肝功受损1例，白细胞减少1例，共计4例，不良反应发生率13.79%；对照组出现高血糖5例，肝功受损3例，白细胞减少2例，恶心、呕吐1例，共计11例，不良反应生率35.48%。组间配对t检验，有统计学差异(P<0.05)。

讨 论

肾病综合征病理类型主要包括微小病变性肾病、膜增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎以及局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病等。NS的治疗方法主要是激素或者激素联合免疫抑制剂治疗。但治疗中可能因激素依赖，激素抵抗，激素不耐受，反复发作或无法耐受药物严重副反应而使患者病情迁延不愈，无法控制，最终发展为晚期肾病肾功能衰竭。合理选择肾病综合征的临床治疗方案，对控制疾病，提高患者生存质量具有重要意义。

本研究表明他克莫司(TAC)联合小剂量激素较环磷酰胺(CTX)联合足量激素治疗肾病综合征的缓解率高，且药物的不良反应少，患者耐受性好。TAC是新一代钙调神经磷酸酶抑制剂，是从链霉菌属中分离出的发酵产物，可与胞浆结合蛋白12形成复合体，并通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞活化和分泌细胞因子，其作用较环孢素效果强100倍[2]。TAC通过抑制T细胞的生长而间接影响B细胞和抗体的生产，从而起到免疫抑制达到治疗肾小球疾病的目的[3]。TAC除了直接抑制免疫介导过程，还对足细胞具有保护作用。研究发现肾小球足细胞瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC-6)可通过增加细胞钙离子内流来损伤足突细胞[4]。TAC可与TRPC-6结合，抑制其活性，减轻足细胞损伤。同时TAC还可直接作用于足细胞，减少钙离子内流造成的损伤，稳定细胞骨架结构，减少蛋白尿的形成[5]。近年来已有大量研究观察使用TAC治疗以免疫介导为发病机制的肾病综合征患者的治疗[6]。文献报道国外学者研究发现TAC可通过加强糖皮质激素受体的亲和力和细胞内受体的应答来增加激素的免疫抑制作用[7]，故使用TAC联合小剂量激素治疗肾病综合征即可获得满意的临床疗效，且药物副作用较小。

本研究治疗组较对照组发生高血糖的人数明显少,且有统计学意义。糖皮质激素使糖原异生增加，促进肝糖输出，增加胰岛素抵抗，从而导致了高血糖的发生且与使用糖皮质激素剂量相关。英国一项病例对照研究发现新诊断的糖尿病患者中使用糖皮质激素的患者患糖尿病的概率是没有使用糖皮质激素的1．36倍。TAC组患者高血糖发生较CTX组明显少，与小剂量激素对胰岛功能影响明显小于足量激素对胰岛功能的影响有关。

本研究还观察到治疗的早中期TAC组较CTX组患者的血浆白蛋白水平明显快速增长，病情缓解率亦较高。考虑与他克莫司通过抑制IL-2的产生及抑制NK细胞活性从而刺激肝细胞增殖有关[8]。同时也观察到TAC组较环磷酰胺组治疗中肝功受损的人数少、程度轻。

总之，TAC联合小剂量激素是治疗肾病综合征的有效、安全的治疗方法之一。但是，本研究观察时间较短，还难以说明长期治疗二者在疗效、药物耐受性、停药以后复发、不良反应等方面的差异。故现已对两组患者进行为期2年的随访观察，进一步研究二者在长期维持性治疗的疗效、安全性、停药后复发等方面的差异。

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(收稿：2015-04-24)

肾病综合征/药物疗法 糖皮质激素/治疗应用 他克莫司/治疗应用

R692.6

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.07.057

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