基于复杂网络分析现代文献报道的中医周期疗法治疗多囊卵巢综合征的用药规律

史梅莹 赵 燕 王天芳 李 昕 吴 昊 任 红

(1 北京中医药大学基础医学院中医诊断系,北京,100029; 2 北京中医药大学东直门医院,北京,100700)

基于复杂网络分析现代文献报道的中医周期疗法治疗多囊卵巢综合征的用药规律

史梅莹1赵 燕1王天芳1李 昕2吴 昊1任 红1

(1 北京中医药大学基础医学院中医诊断系,北京,100029; 2 北京中医药大学东直门医院,北京,100700)

目的:通过现代文献研究,分析中医周期疗法治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的用药特点,为提高PCOS的临床疗效提供依据。方法:对2000—2014年的相关临床研究文献进行检索,应用Excel软件,对周期治疗PCOS中所用中医复方及其药物建立数据库,运用SPSS对数据进行处理,使用复杂网络挖掘中医周期疗法中治疗PCOS的核心药物,分析其用药特点。结果:1)符合纳入标准的文献有51篇,其中41篇分4期治疗,10篇分3期治疗,共涉及药物151味,出现频率≥2%有当归、菟丝子、熟地黄、山药、香附、淫羊藿、川芎、山茱萸、丹参、枸杞子、茯苓和苍术。2)分期治疗常用配伍组合的药物(关联频度≥20%)依次为:经后期:当归、菟丝子、熟地黄、山药、淫羊藿、女贞子、枸杞子、山茱萸、香附、何首乌;经间期:当归、菟丝子、熟地黄、丹参、红花、山药、山茱萸、桃仁、川芎、赤芍、白芍、茯苓、香附、皂角刺、淫羊藿;经前期:当归、菟丝子、熟地黄、山药、淫羊藿、枸杞子、肉苁蓉、山茱萸、川断、何首乌、杜仲、香附;行经期:当归、赤芍、益母草、泽兰、香附、丹参、川芎、红花、桃仁、熟地黄。结论:通过复杂网络分析所获得的临床报道所用中医周期治疗PCOS的用药规律,体现了该病病理因素主要是(阳)虚、血瘀和痰湿;病位主要肾、肝、脾。分期治疗治法分别为:经后期以补肝肾,滋阴养血,理气健脾为主;经间期以补肝肾,理气活血为主;经前期以补肾升阳、健脾理气为主;行经期活血滋阴为主,可为进一步指导临床用药提供一定的指导。

多囊卵巢综合征;复杂网络;中医周期疗法;用药规律

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表现为月经异常、不孕、高雄激素血症、卵巢多囊样改变等,同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等,成为2型糖尿病,心脑血管疾病和子宫内膜癌发病的高危因素,严重影响患者的生命质量[1]。该疾病会使她们对情感和社会冲击适应不良,导致焦虑和抑郁等的心理疾病发生率增加[2]。

现代医学认为月经周期的调节是一个非常复杂的过程,主要受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控[3]。月经周期以排卵日为分隔,分为排卵前的卵泡期,与排卵后的黄体期。而中医学认为月经是在肾-天癸-冲任-胞宫轴作用下产生的,随着阴阳的消长,气血的盈亏变化而有行经期、经后期、经间期、经前期的生理节律,从而构成月经周期。中药周期疗法即是按照中医基础理论,结合月经周期在不同时期的阴阳转化、消长规律,采用周期性用药的治疗方法[4]。林至君[5]于1963年创用中药人工周期疗法治疗妇科内分泌疾病,首例治愈者就是多囊卵巢综合征。复杂网络是以网络化建模形式研究复杂现象的一种分析方法,在医学研究领域如分子结构和新药开发等方面都有应用,是一种描述组成复杂系统各元素间关系的表达形式[6]。

近年来应用周期疗法治疗PCOS越来越多,其已成为临床研究的热点,为探析中医周期疗法治疗PCOS药物应用之间的关系,本文对近15年公开发表的关于中医周期疗法治疗PCOS的临床文献进行系统整理,对月经周期中不同期别的PCOS治疗用药特点进行复杂网络分析,以期分析分期治疗中,不同期别的常用药物及其核心药物,为进一步探讨对于该病基本病机的认识、分期治疗中各自侧重点和相应的用药特点以及提高临床疗效提供依据。现将研究结果报道如下。

1 资料及方法

1.1 资料来源 通过中国知识资源总库(CNKI)、万方医学网和维普网进行文献检索。检索年代为2000—2014年。以“多囊卵巢综合征”(or PCOS)and“周期”(or序贯、分段)为“主题词”进行高级检索,共检索到文献163篇,按照纳入标准和排除标准对文献进行筛选,最后纳入文献51篇进行分析。

1.2 文献选择标准 1)纳入标准:多囊卵巢综合征的中医临床研究;有确切的分期和对应的中医复方治疗;临床分期≥3期。2)排除标准:采用中成药治疗者;对在不同期刊重复发表的文献及内容重复的文献(保留资料最完整的一篇)。

1.3 分析方法

1.3.1 文献资料的提取 对纳入的51篇文献进行全文阅读，提取下列相关内容：题目、作者、年代、来源、月经分期及治疗方药。

1.3.2 药物名称的规范化 参考《中医药学名词》[7]和《中药学》[8]对文献中对出现的药物进行规范,如巴戟天规范为淫羊藿;坤草规范为益母草;熟地、大熟地统一规范为熟地黄;薏米、薏仁、苡仁、米仁,统一规范为薏苡仁等。

1.3.3 数据录入 将选取文献中所有治疗用药,应用Excel软件建立数据库,进行2人背对背录入,经2次核对后锁定数据库。

1.3.4 文本挖掘 将单味中药作为“关键词”,药物配伍即相关的“关键词”之间存在着“共同出现”的特点,其“共同出现”的次数为药物的关联频度。这种“关键词”及其之间“共同出现”的关系,组成多囊卵巢综合征治疗用药的复杂网络结构。在本研究中,采用SPPS 17.0计算“关键词”对的关联频度,得到关键词对的数据表。

1.3.5 数据的可视化 从治疗多囊卵巢综合征的中药关键词对的数据表中,抽出不同关联频度的关键词对,用Pajek 3.1工具进行可视化处理的复杂网络分析,以单味中药作为结点建立复杂网络图,通过计算机分析和处理,将“共同出现”的中药配伍关系连成网络结构。

2 结果

2.1 一般情况 符合文献纳入标准的51篇文献中(其中3篇文献涉及辨证分型治疗,共计56种周期治疗方案),分四期治疗的41篇,分三期治疗的10篇,共涉及药物151味。将药物按使用频次从高到低进行排序,出现频率(单味药物频次/四期药物总频次)≥2%的有当归、菟丝子、熟地黄、山药、香附、淫羊藿、川芎、山茱萸、丹参、枸杞子、茯苓和苍术;出现频率≥1%的中药见表1。对表1所示药物从药性及功效进行统计分析,结果显示:1)四气:温(34.38%)，微温(25.00%),平(21.88%),微凉(15.63%),凉(3.13%);2)五味:甘(35.85%),苦(24.53%),辛(24.53%),酸(3.77%),涩(3.77%),咸(1.89%),淡(1.89%),微苦(1.89%),微甘(1.89%);3)归经:肾经(23.33%),肝经(20.00%),脾经(20.00%),心经(15.00%),肺经(6.67%),胃经(6.67%),胆经(1.67%),心包经(1.67%),大肠经(1.67%),膀胱经(1.67%),三焦(1.67%)；4)功效:补益药(51.72%),活血化瘀药(24.14%),化(祛)湿药(10.34%),清热凉血药(6.90%),利水消肿药(3.45%),固涩药(3.45%)。

表1 出现频率在1%以上的药物

2.2 不同分期药物的关联频度及核心药物

2.2.1 经后期(卵泡期)药物的关联频度及核心药物 1)以所用药物的关联频度(即两两共同出现的频次)≥9(56种治疗方案的15%)为截取点,月经后期治疗涉及的相关药物共有53组,具体药对及频次见表2。2)核心用药及配伍关系见图1。通过Pajek 3.1工具对关联频度≥12(56种治疗方案的20%)为截取点的药对进行可视化处理,得到用药关系网络图1,其中每味药与其他药物之间联接线条的多少体现其与其他药物间配伍几率的高低,反映了这味药在治疗中的重要性[9]。经后期核心药物有:当归、菟丝子、熟地黄、山药、淫羊藿、女贞子、枸杞子、山茱萸、香附、何首乌。

2.2.2 经间期(排卵期)药物的关联频度及核心药物 1)以所用药物的关联频度(即两两共同出现的频次)≥9(56种治疗方案的15%)为截取点,经间期治疗涉及的相关药物共有54组,具体药对及频次见表3。2)核心用药及配伍关系见图2。通过Pajek 3.1工具对关联频度≥12(56种治疗方案的20%)为截取点的药对进行可视化处理,得到用药关系网络图2。经间期核心药物有当归、菟丝子、熟地黄、丹参、红花、山药、山茱萸、桃仁、川芎、赤芍、白芍、茯苓、香附、皂角刺、淫羊藿。

表2 经后期药物两两共同出现频次

图1 经后期PCOS核心用药及关系

2.2.3 经前期(黄体期)药物的关联频度及核心药物 1)以所用药物的关联频度(即两两共同出现的频次)≥9(56种治疗方案的15%)为截取点,月经后期治疗涉及的相关药物共有50组,具体药对及频次见表4。2)核心用药及配伍关系见图3。通过Pajek 3.1工具对关联频度≥12(56种治疗方案的20%)为截取点的药对进行可视化处理,得到用药关系网络图3。经前期核心药物有当归、菟丝子、熟地黄、山药、淫羊藿、枸杞子、肉苁蓉、山茱萸、川断、何首乌、杜仲、香附。

表3 经间期药物两两共同出现频次

图2 经间期PCOS核心用药及关系

图3 经前期PCOS核心用药及关系表4 经前期药物两两共同出现频次

共同出现药物频次共同出现药物频次共同出现药物频次菟丝子熟地黄31山药川断12熟地黄香附10菟丝子当归27熟地黄肉苁蓉12白芍川断10熟地黄当归25枸杞子当归12何首乌肉苁蓉10菟丝子山药20熟地黄何首乌12当归川芎10熟地黄山药19熟地黄淫羊藿12菟丝子巴戟天9菟丝子淫羊藿18山茱萸山药11淫羊藿仙茅9菟丝子枸杞子17川断桑寄生11当归白芍9菟丝子何首乌15当归香附11枸杞子山药9菟丝子山茱萸15熟地黄白芍11菟丝子茯苓9菟丝子杜仲14菟丝子白芍11菟丝子女贞子9当归山药14熟地黄川断11菟丝子陈皮9菟丝子川断14当归山茱萸11菟丝子桑寄生9菟丝子香附14白芍山药11熟地黄杜仲9熟地黄山茱萸14当归何首乌11熟地黄川芎9枸杞子熟地黄14淫羊藿巴戟天10当归川断9菟丝子肉苁蓉14山药杜仲10当归杜仲9当归淫羊藿12菟丝子苍术10

表5 行经期药物两两共同出现频次

图4 行经期PCOS核心用药及关系

2.2.4 行经期药物的关联频度及核心药物 1)以所用药物的关联频度(即两两共同出现的频次)≥9(56种治疗方案的15%)为截取点,行经期治疗涉及的相关药物共有37组,具体药对及频次见表5。2)核心用药及配伍关系见图4。通过Pajek 3.1工具对关联频度≥12(56种治疗方案的20%)为截取点的药对进行可视化处理,得到用药关系网络图4。行经期核心药物有当归、赤芍、益母草、泽兰、香附、丹参、川芎、红花、桃仁、熟地黄。

3 讨论

PCOS在育龄妇女中的发病率为6%～10%[10],占女性无排卵性不孕症的75%[11]。其发病率有逐渐升高的趋势。目前,西医治疗本病的方法主要有抗雄激素、改善胰岛素抵抗、促排卵等,常用一种或多种激素联合治疗,长期应用不良反应较多,如卵巢过度刺激综合征、月经过多等,患者治疗依从性较差[12-13]。而中医药,尤其是中药周期疗法治疗PCOS具有明显的优势。

本研究应用复杂网络分析了中药周期治疗PCOS的用药规律。从功效角度分析,药物多为补益药,活血化瘀药和化(祛)湿药等,说明本病以虚为主;从药性分析,药物多为温，微温和平性药,说明本病以阳虚为主;从归经分析,主要是归肾、肝、脾。总体来看,PCOS的病理因素主要是(阳)虚、血瘀和痰湿;病位主要肾、肝、脾,这与既往报道相一致[14]。

分期治疗中常用配伍组合的药物(关联频度≥20%)分别:经后期有9种,依次为菟丝子、熟地黄、当归、山药、淫羊藿、女贞子、枸杞子、香附、何首乌,其中山茱萸、熟地黄、女贞子、枸杞子、何首乌补肝肾,滋阴养血,山药、香附理气健脾,菟丝子、淫羊藿温阳补肾,反映出月经后期以补肝肾,滋阴养血,理气健脾为主;经间期有15种,依次为菟丝子、熟地黄、当归、丹参、红花、山药、山茱萸、桃仁、川芎、赤芍、白芍、茯苓、香附、皂角刺、淫羊藿,其中当归、丹参、红花、桃仁、川芎、赤芍、皂角刺活血通络,菟丝子、熟地黄、山茱萸补肝肾,香附、茯苓、白芍疏肝理气,使气行血行,反映出经间期以补肝肾,理气活血为主;经前期有12种,依次为菟丝子、熟地黄、当归、山药、淫羊藿、枸杞子、肉苁蓉、山茱萸、川断、何首乌、杜仲、香附,其中淫羊藿、肉苁蓉、川断、何首乌、杜仲补肾升阳,山茱萸、山药、香附健脾理气,菟丝子、熟地黄滋阴补肾,反映出月经前期以补肾升阳、健脾理气为主;经期有10种,依次为当归、赤芍、益母草、泽兰、香附、丹参、川芎、红花、桃仁、熟地黄,反映经期活血滋阴为主。

从各期所用核心药物的特点可以看出,四期的治疗各有侧重。经后期治疗中补肝肾,滋阴养血为主,以助卵泡的发育及内膜的生长;经间期的治疗中选用了养血疏肝药物,体现了肝“体阴而用阳”的生理特点,在氤氲之期,通过养血柔肝以加强疏理肝气之功,使气行血行,使成熟卵泡可以突破卵巢表面而排出;经前期肾气渐旺、阳气充盛而阴不衰、宫暖待孕阶段,故以补肾升阳、健脾理气为主,促进黄体功能健全而分泌黄体生成素,为受精卵顺利着床奠定基础;经期中选用活血滋阴药物,主要针对血瘀等病理特点,瘀血不去,新血难生,即活血使月经顺利来潮,又滋阴养血,为经后期卵泡和内膜的生长做好准备。

上述所归纳文献报道中有效周期治疗的PCOS用药规律,可为探讨该病的病机特点及临床治疗提供一定依据。同时,由于本文所得结论是基于文献报道用药特点的回顾性分析、总结,存在一定的局限性,因此,今后有待临床进行更为深入的验证及探讨。

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(2014-10-26收稿 责任编辑：王明)

Modern Literature Research on the Rule of Prescription for Polycystic Ovary Syndrome Treated with TCM Periodic Therapy

Shi Meiying1,Zhao Yan1,Wang Tianfang1,Li Xin2,Wu Hao1,Ren Hong1

(1DepartmentofTCMDiagnostics,SchoolofPreclinicalMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100070,China)

Objective:To analysis the rule of prescription for PCOS treated by TCM periodic therapy, and to provide the basis for the improvement of clinical curative effect by analyzing clinical literature. Methods: The authors searched the clinical literature of PCOS, built up a literature data-base by Excel software, processed by SPSS and ana1yzed by Pajek. Results: (1) 51 articles met the inclusion criteria, among which 41 were divided treatment into 4 periods, and another 10 articles divided treatment into 3 periods. The articles all-together included to 151 Traditional Chinese Medicine herbs, among which Chinese angelica, dodder, prepared rehmannia root, Chinese yam, Rhizoma Cyperi, epimedium, chuanxiong rhizome, dogwood, Salvia miltiorrhiza, wolfberry fruit, Poria and Rhizoma Atractylodis appeared with a greater percentage than or equal to 2%. (2) The following were the combination of herbs that were commonly used for the treatment of PCOS (their association frequency were greater than or equal to 20%). The follicular phase: dodder, prepared rehmannia root, Chinese angelica, Chinese yam, epimedium, glossy privet fruit, wolfberry fruit, dogwood, rhizoma cyperi, radix polygoni multiflori; Ovulation: dodder, prepared rehmannia root, angelica, safflower, danshen, Chinese yam, cornus, peach seed, chuanxiong, radix paeoniae rubra, radix paeoniae alba, poria, rhizoma cyperi, spina gleditsiae, epimedium; Luteal phase: dodder, prepared rehmannia root, Chinese angelica, Chinese yam, wolfberry fruit, epimedium, cistanche, dogwood, himalayan teasel root, eucommia, rhizoma cyperi, radix polygoni multiflori; Menstrual period: angelica, radix paeoniae rubra, radix salviae miltiorrhizae, rhizoma cyperi, motherwort herb, herba lycopi, chuanxiong, safflower, peach seed, radix rehmanniae preparata. Conclusion: Analyzing the prescription rules for PCOS treatment with TCM periodic therapy showed that the pathological factors were (Yang) deficiency, blood stasis and phlegme; the location of disease were kidney, liver, spleen; the main rules of treatment in follicular phase period were reinforcing liver and kidney, nourishing yin and blood, and regulating qi-flowing for strengthening spleen; the mainly rules of treatment in ovulation were reinforcing liver and kidney, nourishing qi and activating blood ; the mainly rules of premenstrual phase were rising the kidney yang, and regulating qi-flowing for strengthening spleen; In menstrual period the rules were mainly activating blood and nourishing Yin. The results can provide some guidance for clinical practice.

PCOS; Complex network; TCM periodic therapy; Literature research

北京中医药大学自主课题(编号：53210100604233)；北京中医药大学科研创新团队项目(编号：2011CXTD08)

史梅莹，2012级博士研究生

王天芳，博士生导师，通信地址：北京市朝阳区北三环东路11号北京中医药大学基础医学院中医诊断系，邮编：100029；Tel：(010)64286661；E-mail：tianfangwang2000@163.com

R271.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.03.036