胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的临床应用进展

吴国柱 郭跃先 杨士杰

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，是由70个氨基酸组成的单链多肽，因与胰岛素有一定的同源性而得名。最初于1976年Rinderknecth从人的血清中提取得到。IGF-1具有调节代谢，促细胞增殖等广泛的生物学作用。由于重组人胰岛素样生长因子-1(rhIGF-1)及牛初乳短链胰岛素样生长因子-1(Bc-tIGF-1)的研制成功，促进了对IGF-1临床治疗作用的开发。本文通过回顾近年来国内外对IGF-1的研究，着重对IGF-1的临床治疗应用综述。

1 IGF-1概述

IGF家族包括三类蛋白多肽，即胰岛素(INS)、IGF-1和IGF-2，后两者结构与胰岛素有一定的相似性。IGF-1主要存在于血液中，大部分由肝脏分泌，受来自垂体生长激素(GH)分泌的调控，以内分泌的形式释放血液，此外，一些局部组织，如神经组织、骨组织、肿瘤细胞等也能产生少量IGF-1，以自分泌、旁分泌的形式作用于自身及周围组织。

IGF-1的生物学作用受IGF结合蛋白(IGFBP)及IGF-1受体(IGF-1R)的调节。IGFBPs家族共有6个成员，即IGFBP(1～6)，它们基因结构有一定相似性。血清中75%的IGF-1主要与IGFBP3及酸不稳定亚单位(ALS)形成150 kD复合物，以储存状态存在于血液中，阻止IGF-1与其受体结合，抑制其生物学作用。当被IGFBP蛋白酶水解后，释放形成游离状态IGF-1，与细胞膜上IGF-1R结合，引起相应的生物学效应。少许IGFBP还能与IGF-1结合形成较小的复合物，穿过毛细血管壁，转运IGF-1至作用部位。IGFBP起到延长半衰期、促进跨壁运输、储存IGF-1的作用，IGFBP与IGF-1合用治疗相关疾病，能稳定血清游离IGF-1的浓度，减少IGF-1浓度波动所致的水肿、下颌部疼痛等并发症。在牛初乳、胎儿及成人大脑中还存在一种短链IGF-1，较普通IGF-1缺少3个氨基酸，这种短链IGF-1与IGFBP结合能力较弱，活性较普通IGF-1强1.4～10倍，目前已有Bc-tIGF-1应用于临床。

几乎机体所有细胞的细胞膜上都有IGF-1R，IGF-1与受结合后，引起IGF-1R磷酸化和细胞内基质如PP185酪氨酸磷酸化，从而引起胞内的一系列磷酸化反应和相应的生物学效应。IGF-1主要有类胰岛素样促合成代谢和促细胞有丝分裂作用，逐步应用到临床治疗一些疾病。

2 IGF-1促合成代谢的临床应用

在人体内，IGF-1通过IGF-1受体介导发挥其类胰岛素样促物质代谢作用，调节细胞内的代谢途径与胰岛素类似，表现为促进组织摄取葡萄糖，刺激糖原异生和糖酵解，此外，IGF-1还能与胰岛素受体结合，降低血糖。GF-1还是蛋白质和脂肪合成强有力的刺激因子，刺激蛋白质和脂肪的合成，抑制其分解。对于一些代谢紊乱类疾病，如糖尿病、危重患者、肝功能不全及艾滋病等有一定的治疗作用。

2.1 糖尿病 1型糖尿病:胰岛素缺乏伴随GH增高，高GH水平会增加糖尿病神经病、肾病、视网膜病等微血管并发症的风险［1］，IGF-1除了胰岛素样降血糖作用外，通过GH/IGF-1轴负反馈，降低GH的水平，因此被提出与INS合用治疗1型DM。

2型糖尿病:胰岛素抵抗和高胰岛素血症是2型糖尿病的特征。高胰岛素血症与一些心血管危险因素，如高血压、高血脂、动脉粥样硬化等密切相关［2］，在2型DM患者，胰岛素敏感性下降，机体代偿分泌更多胰岛素满足生理需要，导致胰岛素进一步升高，形成恶性循环，IGF-1能增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性，打破这种循环，改善高胰岛素血症。

2.2 危重患者 危重患者中，创伤应激性反应使分解代谢加快，伴随血清IGF-1水平降低，炎症/抗炎性细胞因子比例升高，可能增加患者多器官衰竭发生的风险。在严重烧伤患者中，应用rhIGF-1/IGFBP-3取得了满意的效果，能增强肌肉蛋白质的合成，减弱机体的分解代谢，纠正炎症/抗炎性细胞因子比例升高状态，降低了多器官衰竭发生的风险［3］。

2.3 肝功能不全 肝硬化患者血清IGF-1水平降低，伴随多种代谢紊乱，如胰岛素抵抗、营养不良、骨量减少和性腺机能减退等。肝细胞功能障碍的程度及代谢改变与血清IGF-1降低有关，IGF-1有促使肝细胞增殖，加强肝脏的合成和代谢功能，从而促进肝硬化的恢复。将IGF-1基因导入肝硬化大鼠肝脏组织中，能够逆转肝纤维化，改善肝功能［4］。Vera等［5］将 rSV40(一种能编码IGF-1的病毒)感染肝硬化大鼠，36周后感染组大鼠血清胆红素、转氨酶、肝纤维化评分较对照组降低，且肝细胞生长因子表达增多，此外肝硬化所致的睾丸萎缩、营养不良、骨量减少等也有一定的改善。

2.4 AIDS HIV感染的患者往往伴有代谢障碍，表现为分解代谢增强，肌肉、脂肪萎缩，其又可以加快AIDS疾病的进展，患者血清IGF-1水平降低与其有关，外源性应用IGF-1纠正病因，在一定程度上可以缓解这种状况［6］。

3 IGF-1抗凋亡、促细胞分裂的临床应用

IGF-1是一种强有力的有丝分裂原，对各种不同类型的细胞具有促增殖、抗凋亡作用，IGF-1促增殖作用的强弱主要取决于细胞膜上受体的表达程度。IGF-1与受体结合后，通过激活PI-3K-AKT和STAT途径刺激DNA、RNA的合成和细胞的增殖。几乎所有类型的细胞膜上都有IGF-1受体存在，这些反应可以发生在所有类型细胞。即使对于不可再生的组织，IGF-1也可以介导细胞代谢的变化，促细胞分裂。对于一些神经或者骨骼肌肉病变，有很强的治疗价值。

3.1 中枢神经病变 IGF-1作为一种神经营养因子，参与神经系统的增生、分化和神经功能的维持和调节。IGF-1能促进神经胶质细胞、少突胶质细胞的有丝分裂和分化，调节突触及轴突髓鞘的形成，促进树突生长，此外，在应激状态下，IGF-1能够抑制蛋白质分解，降低血糖，以使神经元免于高血糖及氨基酸毒性损伤，发挥神经保护作用。在大鼠脑缺血模型中，经鼻嗅觉通路给予IGF-1能减少神经细胞凋亡、减轻大脑损伤，改善躯体感觉功能［7］。李利军等［8］对大鼠慢性脊髓压迫性损伤模型损伤部位直接局部注射IGF-1，观察到大鼠后肢运动功能有明显的恢复。

3.2 周围神经病变 在糖尿病患者中，长期的高血糖和代谢紊乱最终导致糖尿病周围神经病变，尽管严格的控制血糖，仍有40%的患者神经病变继续发展。糖尿病并发神经病变时，血清IGF-1及神经组织中IGF-1均降低，针对性补充后，能逆转神经损伤，改善神经轴突损伤和痛觉过敏。国内也有通过牛初乳短链IGF-1治疗，改善糖尿病大鼠周围神经病变的报道［9］。在噪音、药物等所致的感音神经性损伤患者中，耳蜗毛细胞损伤、螺旋神经节及神经末梢的器质性改变，致对声音的感受与神经冲动的传导发生障碍是其发病的主要原因，IGF-1能抑制耳蜗毛细胞凋亡、保护听神经发挥治疗作用［10］。

3.3 神经元变性疾病 运动神经元的选择性变性、萎缩和骨骼肌的瘫痪是肌萎缩侧索性硬化(ALS)的主要特征。IGF-1能延缓ALS患者功能障碍的进展和生活质量的下降，延长患者生存时间存在剂量依赖性［11］。阿尔茨海默病(AD)，淀粉样蛋白(Aβ)在脑组织沉积对神经元的毒性损伤是AD发生发展的中心环节。IGF-1能够促进脑内Aβ转运至外周，减轻脑内Aβ的沉积，降低Aβ对脑内神经元的毒性作用，减弱神经元的变性和死亡，延缓AD的发展。

3.4 生长激素不敏感综合征(GHIS)GH与其受体结合后，促生长作用通过两种途径，一种为直接促进骨细胞增殖，另一种为促进肝脏产生 IGF-1，IGF-1与IGF-1R结合，促进骨细胞增殖。后一种途径在儿童生长发育中占主导地位［12］。GH受体缺陷或 GH-GHR信号传导通路异常导致机体对GH不敏感是儿童生长障碍中一种不常见的原因，但是对GH治疗无效。IGF-1在于绕开了GH受体，直接与IGF-1R结合，促进骨骼增长，最早治疗见与Laron综合征，Laron等［13］对5名GH受体缺陷的青春期前儿童皮下注射rhIGF-1，其身高增长速率由治疗前的2.8% －5.8 cm/年增至治疗期间的8.8% －13.6 cm/年。其后有许多 IGF-1治疗GHIS的报道，大部分接受治疗患者身高没有达到正常人范围，但是治疗效果仍是值得肯定［14］。

3.5 骨质疏松症 骨质疏松患者与血清IGF-1水平下降有关，合并骨折的患者水平下降更明显。在骨组织中，IGF-1可促进成骨细胞的有丝分裂和分化，阻止凋亡，促进骨形成，同时还可抑制胶原酶的表达，抑制骨中胶原的降解，减少骨的吸收，改善骨质疏松［15］。对骨质疏松致髋部骨折的老年女性患者行髋部骨折手术后，皮下注射rhIGF-1/IGFBP-3治疗，血清IGF-1水平显著升高，髋关节骨密度、肌肉力量及功能能力均较对照组有明显的提高［16］。此外，IGF-1对一些糖尿病、神经性厌食症等所致的继发性骨质疏松也有明显的治疗作用［17，18］。

3.6 压力性尿失禁 经阴道分娩所致的肌肉组织损伤为主要病因。IGF-1能促进卫星细胞(尿道横纹括约肌内的一种横纹肌前体细胞)的增殖，促使其肌原性的分化［19］，修复横纹肌损伤。Sumino 等［20］对阴道扩张致压力性尿失禁大鼠IGF-1治疗，发现能促进创伤组织修复，增强漏尿点压力、尿道基线压力和尿道反应，改善尿失禁。

4 其他疾病

胎儿的发育中，IGF-1水平决定了胎儿细胞增殖分化的能力和组织摄取葡萄糖、氨基酸进行合成代谢的能力，低水平的IGF-1导致胎儿宫内发育迟缓，一些早产儿出生时伴有视网膜疾病、大脑发育不良、高血压等与低IGF-1水平有关，静脉输入IGF-1能提升IGF-1水平，降低早产儿疾病的风险［21］。一些慢性炎症性疾病，伴随体内GH/IGF轴紊乱，IGF-1降低，补充IGF-1后可能有一定的治疗作用。

5 IGF-1与肿瘤

IGF-1R存在几乎所有类型细胞的细胞膜上，IGF-1与IGF-1R结合后，激活位于细胞内的酪氨酸激酶，引起细胞内信号转导，介导细胞有丝分裂和抗凋亡。但这种作用能增加正常细胞向恶性细胞转化的风险，增加机体肿瘤发生的易感性。此外，在卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌等肿瘤组织中，有高水平的IGF-1和IGF-1R，在肿瘤细胞的增殖中，肿瘤细胞通过自身合成和内分泌的IGF-1，通过IGF-1、IGF-1R回路刺激自身的增殖;在肿瘤的浸润和转移中，IGF-1结合IGF-1R后能上调血管内皮生长因子［22］，促进新生血管形成。因此，IGF-1能促进正常细胞向肿瘤细胞转化，在肿瘤细胞的增殖浸润和转移过程中又有重要的作用。

由于IGF-1广泛的生理作用，决定了其在许多疾病治疗方面的应用，展示了十分广阔的前景。但是IGF-1的促细胞分裂作用是一把双刃剑，一方面保护受损组织，促进修复，另一方面增加了机体肿瘤发生的易感性。如何在两者之间取得平衡是下一步应当关注的问题，从而能更好的发挥治疗作用，避免致瘤作用。此外，在肿瘤组织中，IGF-1通过IGF-1R对肿瘤细胞的增殖，浸润和转移发挥着重要的作用，给我们提供一个信号，对于肿瘤患者，能不能通过选择性阻断IGF-1、IGF-1R的信号转导来促进肿瘤细胞的凋亡，增强化疗的效果，减小转移的倾向。

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