甘草酸二铵胶囊联合双环醇片治疗轻症自身免疫性肝炎疗效观察

高素纪 保洁 徐芸

甘草酸二铵胶囊联合双环醇片治疗轻症自身免疫性肝炎疗效观察

高素纪 保洁 徐芸

目的 探讨甘草酸二铵胶囊联合双环醇片治疗轻症自身免疫性肝炎的疗效和安全性。方法 自身免疫性肝炎患者60例，随机分为试验组和对照组，每组30例，试验组口服甘草酸二铵胶囊联合双环醇片治疗，对照组口服甘草酸二铵胶囊治疗，观察两组患者治疗前后肝功能血清生化指标、免疫学指标、肝纤维化程度变化情况及综合疗效的组内和组间差异，并记录不良反应。结果 与基线期相比，治疗24周后，试验组和对照组患者血清A L T分别为（146.40± 29.57）、（34.28±10.91）与（140.89±32.67）、（51.29±17.67）U/L；A ST分别为（131.07±37.19）、（35.29±10.16）与（122.54±41.50）、（46.70±15.79）U/L；此两项指标的改善试验组效果更为显著（P＜0.01）。T Bil分别为（17.62± 6.38）、（11.03±3.89）与（18.89±7.84）、（12.11±6.30）μm ol/L（P＜0.01）；A L P分别为（102.94±39.72）、（68.10± 26.24）与（109.21±42.72）、（72.23±28.36）U/L（P＜0.01）。试验组和对照组显效率分别为70.13%和47.50%，总有效率分别为85.37%和65.00%，两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者免疫学指标IgG水平分别为（16.94±1.04）和（16.69±0.97）g/L，γ-球蛋白分别为（26.65±2.89）和（26.96±3.23）%，与治疗前相比均明显降低（P＜0.01），两组差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者瞬时弹性记录仪观察肝纤维化程度治疗后较治疗前未进展（P＞0.05）。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 甘草酸二铵胶囊联合双环醇片治疗轻症自身免疫性肝炎与单用甘草酸二铵胶囊比较，近期疗效更好且不增加甘草酸类制剂相关不良反应发生率。

自身免疫性肝炎；甘草酸二铵；双环醇

自身免疫性肝炎（autoim m une hepatitis，AIH）是与自身免疫反应密切相关的一种原因不明的肝实质损伤性疾病，女性居多，免疫学以自身抗体阳性，血浆总球蛋白、γ球蛋白和IgG升高，肝组织病理学以界面炎症、肝细胞损伤为特点［1］。AIH自发缓解率约12%，不治疗者10年生存率显著低于治疗者，且更易进展为肝硬化和肝细胞癌［2-3］。目前，治疗AIH的一线药物是糖皮质激素和免疫抑制剂。但很多轻症患者并不适合免疫抑制剂治疗的绝对适应证［4］，而长期应用激素存在不能耐受和各种不良反应是导致停药的主要原因［5］。考虑到肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础［6］，因此从理论上讲，对于自身免疫性肝病，如果能有效控制肝组织炎症，就能减少肝细胞坏死和延缓肝纤维化进展。基于以上原因，本研究选用两种临床常用的抗炎保肝类药物，观察其治疗轻症AIH患者的临床疗效及安全性。其中甘草酸二铵具有类皮质激素样作用，双环醇片是我国第一个具有自主知识产权的国家一类抗肝炎类化学新药，基础和临床研究证实其抗炎保肝疗效显著。本研究采用随机对照法探讨甘草酸二铵胶囊联合双环醇片治疗AIH的疗效及安全性。

资料和方法

一、研究设计

采用随机、平行对照的临床研究，经SPSS 17.0统计软件生成随机表，60例患者按1∶1比例随机分为试验组和对照组。研究方案遵循《赫尔辛基宣言》和中国颁布的《药物临床试验质量管理规范》。

二、病例选择

（一）入选标准 1.AIH诊断标准参照2010年美国自身免疫性肝炎诊疗指南推荐的AIH诊断评分系统，＞15分为AIH确诊病例，且不符合激素治疗绝对指征的患者［4］：A S T或A L T在2～5倍U L N，血清γ-球蛋白＜2倍U L N；病理炎症分级低于G2。

（二）排除标准 1.其他原因引起的肝损伤，包括病毒性肝炎、脂肪性肝病、药物性肝炎等；2.同时感染HIV、巨细胞病毒（C M V）等；3.严重的心、肺、脑、肾、胃肠道及全身系统疾病者；4.应用影响本研究疗效观察的药物者；5.对研究药物过敏或不耐受者；6.精神病及严重神经官能症者；7.依从性差不能合作者；8.孕妇、哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女；9.3个月内参加其他临床试验者；10.研究医师认为有任何不适合入选的情况。

三、治疗方法

（一）药物 双环醇片为北京协和药厂生产，规格：25 m g/片；甘草酸二铵胶囊为江苏正大天晴股份有限公司生产，规格：50 m g/粒。

（二）试验组 甘草酸二铵胶囊150 m g/次，每日3次，联合口服双环醇片25 m g/次，每日3次；对照组：口服甘草酸二铵胶囊150 m g/次，每日3次。两组均连续用药24周，治疗期间每4周随访1次。

四、观察指标

记录受试者性别、年龄、病史、既往治疗史、合并疾病或症状体征、合并用药等情况。

受试者于用药后每4周末接受A L T、A S T、A LP、T Bil、G G T、γ-球蛋白、免疫球蛋白IgG检查。

采用瞬时弹性记录仪检测肝硬度，检测方法参照法国Echosens公司Fibroscan用户手册。检测区域选择右侧腋前线至腋中线第7、8肋间或8、9肋间，要求连续有效检测＞10次，取中位数为最终测定结果，肝脏弹性值（LS M）以kPa表示；最终检测要求成功率（成功捕获回波次数/总发射次数）＞60%，四分位间距低于测量值中位数1/3，即为可靠测量。

按《药物临床试验质量管理规范》要求进行不良反应观察。

五、疗效判定指标

显效：临床症状、体征基本消失，肝功能降至正常水平者；有效：临床症状、体征有改善，肝功能指标下降至治疗前的50%以内，但未恢复正常者；无效：治疗后肝功能指标无明显变化或未达到上述显效和有效标准者。

六、统计分析

计量资料采用（均数±标准差）表示，进行重复测量数据的方差分析，每个分组每个时间点均值的两两比较采用重复测量数据多重比较配对t检验，同一时间不同组别的两两比较用两独立样本t检验；计数资料用率表示，综合疗效的比较采用χ2检验。均通过SPSS17.0统计软件完成，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、入选病例

60例患者符合入选标准，其中男性9例，女性51例，平均年龄（53.0+15.1）岁，研究中有3例患者脱落，其中试验组失访1例；对照组失访2例。共有57例患者按方案完成研究。两组患者在年龄、性别和疾病特征上差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2组治疗后症状、体征均得到改善。A L T和A S T在两组间差异有统计学意义（P＜0.01），且分组因素与时间因素存在交互作用（P＜0.01）。见表1。

三、综合疗效

治疗24周后，两组综合疗效比较，试验组和对照组显效率分别为72.41%和46.43%，差异有统计学意义（χ2=3.996，P=0.046）；总有效率试验组（86.21%）优于对照组（60.71%），差异有统计学意义（χ2=4.774，P=0.029）。见表2。

四、免疫学指标变化情况

治疗24周后，两组患者治疗后与治疗前相比，γ-球蛋白和IgG水平均明显降低，与基线相比，差异有统计学意义（P＜0.01），但两组间差异无统计学意义（P=0.804，P=0.626）。见表3。

五、肝纤维化情况

两组患者治疗前后LS M差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表1 两组患者治疗前后肝功能变化（±s）

注：与基线比较，aP＜0.01；与对照组比较，bP＜0.01

表3 两组患者治疗前后免疫学指标变化（±s）

注：与基线比较，aP＜0.01

表4 两组患者治疗前后的LS M 比较（kPa，±s）

六、不良反应

所有入组患者在治疗过程中均未发生中、重度不良反应，其中试验组出现低钾血症1例，血压升高1例，对照组出现高血压1例，低血钾2例，均停药对症治疗后好转，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨 论

AIH是一种不明原因的难以治愈的肝脏炎性反应，治疗AIH的主要目标是临床症状缓解、肝功能改善和组织学炎症及肝细胞损害减少，最终目标是在没有药物治疗情况下，维持持续病情缓解［7］。目前公认的有效药物是激素，且多项研究均已证实糖皮质激素治疗较严重AIH可明显改善患者的临床症状、肝功能指标和肝脏病理，并能延长患者的生存期。但实际临床应用中受到很多限制：①A A SL D推荐免疫抑制剂治疗的绝对指征为，患者血清A S T或A L T水平超过10倍U L N，或至少超过5倍U L N同时血清γ-球蛋白大于2倍U L N，和/或组织学有桥接坏死或多小叶坏死；对无症状及轻度实验室和组织学改变患者采用免疫抑制剂治疗时，必须个性化治疗且须权衡治疗可能发生的风险［4］。对无临床症状或病情较轻患者是否给予糖皮质激素治疗存在一定争议。②AIH患者多为女性，而绝经期妇女由于同时合并糖尿病、高血压、骨质疏松等疾病，都不能够耐受激素长期治疗。③应用糖皮质激素达到理想的治疗终点者只有约40%的患者，13%的患者对常规治疗反应不完全，表现为临床、实验室及组织学表现均有改善，但不能达到理想终点［8］，且存在约10%～20%的患者对免疫抑制剂治疗无效或失败，表现为对高剂量泼尼松治疗不出现组织学缓解，但药物相关不良反应显著增加［1］。④对于一般人群，长期大量应用激素引发的不良反应使13%的患者过早停药，不能耐受是最主要的原因，包括不能耐受的体形改变或肥胖、骨质疏松伴脊柱压缩、脆性糖尿病和消化性溃疡［5］。⑤停药后高复发率，使得很多患者不能或不愿接受激素治疗。⑥AIH患者进展为肝硬化失代偿期，且同时出现腹水、消化道出血等并发症，或既往有严重疾病（压缩性骨折、精神异常、脆性糖尿病、顽固性高血压）及既往不耐受激素者，除疾病严重和进展外均不予免疫抑制剂治疗［4］。

基于以上原因，寻找非激素类药物治疗AIH有积极的意义。目前针对轻症的AIH患者尚缺乏明确、规范的治疗方案。因此，本研究入选轻症AIH患者，观察双环醇片的疗效及安全性，以期为临床治疗提供新的思路。

甘草酸二铵与肝脏代谢肾上腺皮质激素的酶结合，提高体内肾上腺皮质激素的水平，发挥类激素样作用，具有抗炎、免疫调节、保护肝细胞膜、抗变态反应等作用，可广泛抑制多种非特异性炎性反应［9］。但甘草酸制剂在临床应用中，个别患者易出现低钾血症、血压升高、钠及体液贮留等不良反应，因此在用药过程中，要注意观察，发现异常情况，及时停药。对于低钾血症患者、肌病患者要禁用，高龄患者低钾血症发生率较高，需慎用［10］。本研究中出现的低钾血症、血压升高和下肢水肿可能与甘草酸制剂相关。

双环醇片具有显著的抗炎保肝活性，其作用机制可能是抑制炎性因子（N F-κB、T N F-α、IL-1和iN O S等）表达，减轻肝脏炎症损伤，通过清除自由基，抗脂质过氧化，保护肝细胞和细胞器（主要是线粒体）功能［11-12］。在应用抗病毒药物同时服用双环醇片，能够明显改善慢性乙型肝炎患者的肝组织炎性坏死病变，且在改善肝功能方面明显优于维生素E［13-14］。双环醇片安全性较好，全国68家医院参与的多中心、开放的Ⅳ期临床试验中，未发生严重不良事件，成人和青少年均有良好的安全性［15］。

本研究结果表明，与甘草酸二铵胶囊单药治疗相比，联合双环醇片治疗在改善肝功能和综合疗效评估方面近期疗效更为显著，两组肝纤维化均无进展，不良反应相似。但还需要大样本长期疗效评估和随访，以形成完善的、规范的治疗方案。

1 姚光弼.临床肝脏病学［M］，2版，上海：上海科学技术出版社，2011，7：303.

2 De Groote J，Fevery J，Lepoutre L.Long-term follow-up of chronic active hepatitis of m oderate severity.G ut，1978，19：510-513.

3 Czaja AJ.Features and consequences of untreated type1 autoim m une hepatitis.Liver Int，2009，29：816-823.

4 M anns M P，Czaja AJ，Gorha m JD.Diagnosis and management of autoim m une hepatitis.H epatology，2010，51：2193-2213.

5 马雄.自身免疫性肝炎的治疗进展.药品评价，2007，4：329-331.

6 中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志，2014，22：94-103.

7 马雄，王绮夏，邱德凯.自身免疫性肝炎治疗的专家意见介绍.肝脏，2008，13：150-153.

8 汤雯，贾继东.自身免疫性肝炎治疗进展.肝脏，2011，16：249-252.

9 赵晓燕，刘红侠，李晓学.甘草酸基础及临床研究进展.陕西中医，2006，27：1581-1582.

10 张金霞.复方甘草酸苷的药理作用及临床应用和不良反应.中国医药指南，2011，9：198-199.

11 Lou XE，Xu N，Yao H P，et al.Bicyclol attenuates pro-inflam matory cytokine and chem okine productions in CpG-D N A-stim ulated L02 hepatocytes by inhibiting p65-N F-κB and p38-M A P K activation. Pharmazie，2010，65：206-212.

12 Liu G T，Li Y，W ei H L，et al.M echanism of protective action of bicyclol against C Cl-induced liver injury in mice.Liver Int，2005，25：872-879.

13 W en Xie，G uangfeng Shi，H ongfeiZhang，et.al.A rando mized，m ulti-central，controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovirdipivoxil or adefovirdipivoxil plus bicyclol.H epatol Int，2012，6：441-448.

14 H an Y，Shi JP，M a A L，et al.Rando mized，Vita min E-controlled trial of bicyclol plus metformin in non-alcoholic fatty liver disease patients with im paired fasting glucose.Clinical Drug Investigation，2014，34：1-7.

15 姚光弼，徐道振，兰培，等.双环醇片治疗2200例慢性病毒性肝炎的安全性和疗效分析.中国新药与临床杂志，2005，24：421-426.

The analysis on efficacy of diam moniu m glycyrrhizinate com bined with bicyclolin treatment of mild autoim m une hepatitis

G A O Su-ji，B A O Jie，X UYun. Department ofgastroenterology，The First A ffiliatedH ospital of Zhengzhou University，Zhengzhou450052，China

X U Yun，E m ail：xuyun@med m ail.com.cn

Objective To observe the clinical effect and safety of diam m oniu m glycyrrhetate plus bicyclol in the treatment of mild autoim m une hepatitis.M ethods Sixty patients meeting the inclusion criteria were equally rando mized to therapy group treated with diam m oniu m glycyrrhetate capsuls（150 m g，t.i.d）plus bicyclol tablets（25 m g，t.i.d）and control group treated with diam m oniu m glycyrrhetate capsules（150 m g，t.i.d）consecutive 24 weeks.The treatment is based upon co m paring the index of seru m biochemistry，im m unology and liver fibrosis and the difference between inside group and outside group of co m prehensive treatment effects，and observing and recording the adverse reactions after using medicine.Results At baseline and 24 week after treatment，A L T were（146.40±29.57）and（34.28±10.91）vs. （140.89±32.67）and（51.29±17.67）U/L，A ST were（131.07±37.19）and（35.29±10.16）vs.（122.54±41.50）and （46.70±15.79）U/L in the experimental and control groups respectively.A nd the effects of bicycloltablets in decreasing plasma A L T，A ST levelswere better than those of diam m oniu m glycyrrhizinate capsules（P＜0.01）.T Bil was（17.62± 6.38）and（11.03±3.89）（P＜0.01）vs.（18.89±7.84）and（12.11±6.30）μm ol/L （P＜0.01）；A L P were（102.94± 39.72）and（68.10±26.24）（P＜0.01）vs.（109.21±42.72）and（72.23±28.36）U/L （P＜0.01）.The significantefficiency rate of treatment group（70.13%）was better than that of control group（47.50%）（P＜0.05）.The total effective rate of treatment group（85.37%）was better than that of control group（65.00%）（P＜0.05）.There was no obvious im provement of liver fibrosis stage observed by fibroscan after treatment （P ＞0.05）.after treatment，im m unology index of patients in two groups all decreased（P＜0.01），IgG were（16.94±1.04）and（16.69±0.97）g/L，γglobin were（26.65±2.89）and （26.96±3.23）% respectively.The differences between the two groups have no statistical significance（P＞0.05）.Conclusion Treatment with diam m oniu m glycyrrhetate capsuls plus bicyclol tablets was a m ore effective and safer remedy than diam m oniu m glycyrrhetate in treating mild AIH.

A utoim m une hepatitis；Diam m oniu m glycyrrhetate；Bicyclol

2014-11-05）

（本文编辑：钱燕）

450052 郑州大学第一附属医院消化内科

徐芸，E mail：xuyun@med mail.co m.cn