点阵激光辅助局部用药的研究进展

吴红巾 周炳荣 骆丹

点阵激光辅助局部用药的研究进展

吴红巾 周炳荣 骆丹

在皮肤科治疗中，局部用药应用广泛，如何提高传统局部经皮给药的生物利用度具有重要的应用价值。近年来研究发现，激光可以促进药物透过皮肤，不仅提高药物吸收率，也增加其渗透深度。传统剥脱激光作用效果显著，但其不良反应如红斑、疼痛等发生率较高。点阵激光的出现，突破传统激光的局限，其局灶性光热作用的原理，提高药物透皮作用的同时降低光热损伤，显示出较强的临床应用优势。

激光疗法；皮肤科用药；皮肤吸收；渗透；点阵激光；局部用药

皮肤是抵御外界物质进入体内的生理屏障。同时，角质层是药物经皮吸收的最大障碍［1］。目前有很多促进药物经皮吸收的方法，药剂学方法包括有机溶剂、二甲基亚砜、脂肪酸、氮酮、表面活性剂、芳香油、脂质体、传递体、微乳、凝胶等；物理学方法有电离子、超声波、磁导入、微针、激光等。其中，激光显示出较强的优势，通过光热作用以及光机械效应，增加药物的经皮吸收率以及渗透性，提高药物经皮生物利用度。点阵激光既有传统激光的优势，又有减少红斑疼痛等不良反应的发生率以及缩短创面愈合时间的优势［2］，应用前景广泛。

1 概述

点阵激光的局灶性光热作用原理即通过点阵状排列激光光束作用于皮肤，产生阵列样排列的微小热损伤区，命名为微治疗区（MTZ）［3］，与传统的剥脱性和非剥脱性激光产生层状热损伤不同，这些MTZ实际上是一个三维立体的柱状微小表皮热变性坏死结构，或者在一定的能量密度下，激光穿透皮肤形成真正的孔径，每一MTZ周围均残留正常组织，并随微阵列的密度而变化，相比传统激光，正常组织的角质形成细胞爬行至MTZ的距离缩短，使得微小创面愈合更快［4］。可通过调节能量密度控制激光治疗的深度，这些激光穿透皮肤形成的孔径，破坏皮肤屏障结构，可作为递送药物进入皮肤的通道，促进药物的吸收和渗透深度［5］。点阵激光根据对水吸收的强弱及是否对皮肤具有气化作用分为剥脱性点阵激光和非剥脱性点阵激光两大类。剥脱性点阵激光破坏表皮角质层，更利于药物透皮吸收，因此，在激光辅助局部用药的应用中，最常用的激光是剥脱性点阵激光，主要包括掺铒钇铝石榴石（Er:YAG）激光和CO2激光。两者的区别在于波长为2 940 nm的铒激光吸收较CO2激光强10～20倍，使Er:YAG激光对皮肤的穿透深度相对较小，热损伤也较小［3-5］。

2 点阵激光辅助局部用药的研究与应用

2.1 光动力技术：光动力疗法有效治疗表浅性非黑素性皮肤肿瘤、光线性角化病和痤疮等。治疗原理是光敏剂吸收入病变组织后，经光照射产生光化学反应，反应产物如单态氧和自由基等诱导病变细胞、组织坏死。由于外用光敏剂穿透深度不足，较厚病灶光动力疗法疗效较差。研究显示，局部应用光敏剂氨基酮戊酸（ALA）和甲基氨基酮戊酸渗透深度＜1 mm，因为这些药物均为亲水性极性分子，很难通过皮肤角质层［6-7］。在一项猪皮肤模型实验中，经传统剥脱性激光与剥脱性点阵激光治疗后，局部应用ALA渗透率分别增加13.8和7.3倍［8］。该研究还发现，在组织损伤最小、最大限度提高ALA渗透度的情况下，两类激光能量参数分别为1 J/cm2和4 J/cm2，相当于穿透深度至角质层（12.5±7.8）μm。还有研究认为，经过激光预处理后，可减少光动力疗法所需光敏剂的剂量，进而减少刺痛、烧灼感以及色素沉着异常等不良反应。也有临床试验表明，激光辅助治疗后能提高光动力的疗效。Togsverd-Bo等［9］研究表明，与传统单独使用光动力疗法治疗光线性角化病相比，经过剥脱性点阵CO2激光处理后疗效更明显。经过3个月随访，光线性角化病Ⅰ级皮损经过激光预处理治愈率100%，优于单独光动力治疗（80%）。Ⅱ级和Ⅲ级皮损治疗率分别为88%和59%。除此之外，与单独使用光动力疗法相比，激光处理后延缓了光线性角化病的发展和改善光老化症状。Kim等［10］研究发现，在治疗Bowen病时，点阵CO2激光预处理，70 min后可见90%光敏剂渗透到病变组织，而单独使用光动力疗法达到相同疗效需要 3 ～ 4 h。Lippert等［11］研究发现，点阵 CO2激光辅助光动力疗法显著提高结节性基底细胞癌的疗效。

2.2 抗肿瘤药物：局部应用氟尿嘧啶可治疗光线性角化病、基底细胞癌等，但治疗过程中常见皮炎、硬化、糜烂等不良反应。Lee等［12］通过裸鼠模型实验发现，经过激光预处理后，增加氟尿嘧啶透皮率。Waibel等［13］发现，激光辅助氟尿嘧啶提高增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的疗效，显著缩小瘢痕。甲氨蝶呤常用于治疗银屑病和类风湿关节炎。Lee等［14］还发现，经过激光预处理增加甲氨蝶呤经皮渗透率，进而可减少药物的使用剂量。局部用药可以减少系统给药常见的不良反应，如肝毒性、骨髓抑制及胃肠道不适。

2.3 糖皮质激素：Yu等［15］通过猪模型实验发现，点阵Er:YAG显著增加泼尼松渗透率。一项前瞻性小规模临床试验，15例由烧伤、术后或外伤导致的增生性瘢痕患者分别接受3～5次点阵激光或手术切除瘢痕组织处理后局部外用10%曲安奈德软膏治疗。两种方法改善率分别为27.3%和30%。点阵激光联合糖皮质激素治疗瘢痕更高效、更安全。

2.4 咪喹莫特：咪喹莫特是小分子免疫调节剂，常用于治疗生殖器疣、光线性角化病、表浅基底细胞癌。Lee等［16］通过猪和裸鼠模型发现，点阵激光可增加咪喹莫特的渗透率，同时发现，激光的能量和脉冲参数决定咪喹莫特的吸收率。他们发现，与单用5%咪喹莫特相比，激光预处理后0.4%的药物浓度即可达到相同疗效，显著减少使用剂量。但需临床试验来证实。

2.5 维生素C：局部维生素C常用于改善光老化和减轻色素沉着［17］。Hsiao 等［18］在猪模型实验中发现，点阵CO2激光增加维生素C皮肤渗透率，但需临床试验证实。

2.6 间充质干细胞：干细胞有再生和分化能力，已在组织重建中进行大量研究与应用。Waibel和Badiavas首次证明，激光可传递细胞进入皮肤，使用免疫抑制小鼠，点阵CO2激光预处理后敷以骨髓间充质干细胞，3周后观察小鼠皮肤发现干细胞移植成功［19］。但是需更多的实验证明，激光传递细胞的有效性。

3 点阵激光辅助局部用药的潜在不良反应

传统与点阵激光导致表皮剥脱均可导致潜在的皮肤不良反应，如，皮肤过敏、红斑、丘疹水肿、色素沉着以及创伤后恢复期延长等［20］。一般来说，点阵激光不良反应发生率相对较低，Graber等［21］报道961例点阵Er:YAG激光治疗后不良反应发生率为7.6%。这些并发症包括，痤疮样皮疹、单纯疱疹、糜烂、炎症后色素沉着、持久性红斑水肿及细菌感染。CO2激光由于比Er:YAG激光更可导致潜在的纤维化和瘢痕形成。临床上已有报道，经过激光治疗后出现增生性瘢痕［22-23］。

对于局部用药，激光预处理后增加药物皮肤渗透率，可减少药物使用剂量，进而可减少不良反应的发生。但另一方面，渗透率提高可导致药物局部积累增多进而增加不良反应生。这种情况可能常见于5氟尿嘧啶和咪喹莫特治疗中［12，16］。激光辅助治疗后疼痛也需要处理。低能量的表浅剥脱，疼痛感相对较低。高能量深度剥脱治疗，需要使用不同浓度的麻醉药。局部外用或注射麻醉药都可减轻患者疼痛感觉。

点阵激光相比传统激光而言，可减少愈合时间，但仍有很多情况会延长愈合时间［24］。对于某些特定药物或疾病，需要高能量激光辅助局部用药或长期治疗，进而需要较长愈合时间。需要更多研究探讨在尽可能低的能量激光前提下，最大限度促进药物渗透，减少组织损伤和加速愈合。

4 结语

关于点阵激光辅助局部用药方面的优势需要深入研究，尽管已有动物实验提供有意义的结果，但是人类试验尤其是临床疗效证据仍然不足。目前需要更多的临床研究来确定激光最佳治疗参数［25］，在最少药物剂量情况下最大程度地提高疗效。同时还要研究确定哪些药物适合激光辅助治疗，以及药物剂型的选择。根据已有的研究，这项技术的临床应用潜力巨大，与传统治疗方式相比有很多优势。例如，与传统封闭治疗相比，点阵激光可促进药物均匀渗透入病变组织，可减少药物使用剂量、减轻药物不良反应以及疼痛感觉，因此，这种技术是否可以应用到常规皮肤病治疗中值得探讨。

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Fractional laser-assisted topical drug delivery

Wu Hongjin,Zhou Bingrong,Luo Dan.Department of Dermatology and Venereology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Topical drugs have been widely applied to the treatment of dermatoses,and improving the bioavailability of drugs delivered via traditional transdermal routes is of great value.Recent studies have found that lasers can promote drugs to penetrate the skin with an increase in drug absorbility and penetration depth.Although traditional ablative lasers have remarkable therapeutic effect,there is a high incidence of adverse reactions such as erythema and pain.Based on the theory of selective photothermolysis,fractional lasers can improve skin permeability of drugs with reduced photothermal damage,have broken through the limitations of traditional lasers and shown great potential in clinical application.

Laser therapy;Dermatologic agents;Skin absorption;Osmosis;Fractional lasers;Topical drug delivery

Luo Dan,Email:daniluo2005@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.005

210029南京医科大学第一附属医院皮肤性病科

骆丹，Email:daniluo2005@163.com

本文主要缩写：MTZ：微治疗区，Er:YAG：掺铒钇铝石榴石，ALA：氨基乙酰丙酸

2014-09-29）