HBeAg阴性慢性乙型肝炎概述及其治疗

张微　毛乾国

摘要：HBeAg阴性慢性乙型肝炎是一种临床-病理综合征，在慢性乙型肝炎患者中的比率正在增长，与肝硬化和肝癌密切相关。其病毒学基础复杂，进展隐匿，应

密切随访及长疗程治疗。本文主要就HBeAg（-）CHB的病毒学基础及其治疗作一概述。

关键词：HBeAg阴性慢性乙型肝炎；病毒变异；抗病毒；个体化；免疫调节

HBeAg阴性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种临床-病理综合征，其诊断标准为：血清HBsAg（+）且持续时间>6个月；HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性；血清HBV DNA阳性：近3个月内至少2次>104拷贝/mL（2×103 IU/mL）；血清ALT>1.0×ULN，或肝穿活检显示G≥2或S≥2[1]。

1病毒学基础

HBeAg（+）向HBeAg（-）转化是HBV感染的自然恢复过程，但有15%～30%的个例，病毒继续活跃复制，ALT依然升高；5%～10%非活动性携带可复活；可能也有少数直接由HBeAg（-）表现型的变异毒株传播，从而成CHB[2]。主要因HBV（hepatitis B virus）1个基因位点上的突变有可能同时引起2种病毒蛋白的突变[3]。其反转录酶缺乏校对功能，较之其他DNA病毒更易产生变异。而HBeAg（-）慢性肝炎HBV序列的平均核苷酸替代率是HBeAg（+）病例的12倍[4]。HBeAg（-）表现型的HBV株主要变异有：转录水平的Bcp变异、转译水平的前C终止密码子变异、Bcp和前C区联合变异，前-C区内部发生其他点替换突变、C区内部缺失突变、插入突变等均可能导致HBeAg表达呈阴性而病毒继续复制形成持续的病毒血症[5]。因抗病毒过程中部分HBeAg阳性患者不能产生完全应答或停药后不能维持长期应答，增加了HBeAg阴性患者在CHB患者中的比率。

2治疗的必要性

HBeAg（-）CHB患者血清肝组织炎症程度与HBV DNA水平正相关[6]，病毒负荷增长，免疫清除期明显较长，反复炎症活动，然临床症状较轻而常被忽视，长期随访发生肝硬化和肝癌的病例显著增多[7]。据WHO报道，全球肝癌患者中，75%以上是由HBV所致[8]。在我国HBV相关肝硬化和肝癌病例中，70%来自HBeAg（-）CHB[2]。HBeAg（-）CHB进展隐匿，临床难于管理，且易发展为肝硬化、肝癌，因此正成为目前和将来研究的热点。

3治疗

3.1目前全球指南一致认为[9]，抗病毒治疗是CHB的根本治疗，只有长疗程、多疗程抗病毒治疗，持续抑制病毒复制，cccDNA不能及时补充，才可能减少而终耗竭。患者的年龄、HBeAg状态、肝癌家族史、职业要求、计划生育和喜好应该在做治疗决策时加以考虑。HBeAg（-）CHB患者HBV DNA浓度大于20000 IU/mL和ALT持续增加或中度或重度炎症和纤维化组织学证据的患者，应开始治疗。对2000～20000 IU/mL HBV DNA滴度和ALT有1次或2次超过正常上限患者的建议有所不同，应随访。HBeAg（-）CHB患者即使ALT正常、血清HBV DNA小于等于1×103 cp/mL，仍约1/3患者的肝组织存在明显的炎性反应损伤，需定期追踪，建议超过40岁者需行肝组织活检，以早期发现适宜治疗者而避免延误病情。

3.2 CHB一线治疗的选择应根据药物的安全性和有效性、耐药性风险、成本和患者的意向。目前抗病毒疗法分为2类，即基于INFα或基于核苷（酸）类似物。指南推荐PegIFN （聚乙二醇干扰素）、ETV（恩替卡韦）或TDF （替诺福韦）作为一线治疗。HBeAg阴性患者推荐应用PegIFN治疗48～52w；美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏指南研究协会（EASL）示，用核苷（酸）类似物治疗者在清除HBsAg后，可停止治疗。出于成本方面考虑，亚太肝脏研究协会（APASL）建议经2年半治疗后检测不到HBV DNA的患者可考虑停止治疗；但病毒学复发率高。

3.3 IFNα通过直接抗病毒和免疫调节双重作用发挥抗病毒作用，治疗持续效应率为25%～45.3%，临床应长疗程个体化治疗[9，10]。较低的HBsAg基线水平和治疗后显著的下降，预示患者治疗效果较好[11]。Marcellin P[12]对HBeAg（-）CHB患者用PegIFN α-2a治疗48w，停药后随访24w时HBVDNA小于21.5×104拷贝/mL（相当于2000 IU/mL）的患者为43%，停药后随访48w时为42%，HBsAg消失率在停药随访24w时为3%，停药随访3年时增加至8%。Lampertico等[13]发现PegIFN α-2a治疗HBeAg（-）96w比48w提高HBeAg（-）D型持续疗效；而核苷（酸）类似物维持治疗才获得维持效应，耐药变异随疗程延长而增加，Seto W-K等[14]对亚洲的HBeAg（-）CHB患者做多中心前瞻性研究，ETV治疗大于等于2年、在治疗终止前隔6个月检测有大于等于3次机会检测不到HBV DNA水平，停ETV后，每6～12w监测HBsAg和HBV DNA水平，共监测48w，HBV DNA大于2000 IU/mL定义为复发。结果发现：随访24w时复发率72.4%、48w时91.4%。25.8%的患者在病毒反弹过程中转氨酶升高。Marcellin P等[15]长期研究发现，35%的IFN抗病毒治疗患者在第12w时出现HBsAg定量小于1500 IU/mL，这些患者经过继续4年的IFN治疗后能清除HBsAg，此外，有研究证明在不同抗HBV药物治疗过程中，HBsAg的下降幅度不同，IFN类药物显著大于核苷（酸）类药物[16]。Li MR[17]在《PLoS One》的一项研究示ADV （阿德福韦酯）和ETV长期单一疗法，HBsAg减少率（log10 IU/mL/年）分别为0.10和0.11，HBsAg清除计算出的预期时间分别为接近30.33年和接近24.99年，但2组间无统计学显著性差异（P>0.05）。除干扰素、核苷（酸）类单药治疗外，目前，中西医结合治疗CHB、干扰素序贯核苷类似物治疗等方案在临床也多有开展。

3.4据2013年10月AASLD及2014年4月EASL年会内容[18]，新的治疗策略如强效抗病毒药物和免疫调节剂的联合应用，将是今后临床研究的重要方向。如APOBEC3 A/B 胞苷脱氨酶：研究发现可形成HBV降解cccDNA的无胞苷/脱嘧啶环境，并可阻止HBV再感染，其联合其他抗病毒药物，可能是治愈CHB的一种新策略。

4结论

HBeAg阴性CHB病毒变异情况复杂，病情难判断，疗效难稳定，治疗应有整体观点和群体干预意识，应结合指南根据患者具体病情制定个体化方案，长期及多疗程治疗。病毒变异与疾病进程，治疗疗程，新药新策略，尚需通过科学的临床研究反复求证从而指导临床。人类在战胜HBeAg（-）CHB的道路上，前途光明，任重道远。

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编辑/申磊