GLP—1类似物研究

刘刚

摘要：胰高血糖素样肽（Glucagon-like peptide，GLP），包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 和胰高血糖素样肽-2（GLP-2），主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。

关键词：胰高血糖素 单肽类化合物

胰高血糖素样肽（Glucagon-like peptide，GLP），包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 和胰高血糖素样肽-2（GLP-2），主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。二者均来源于胰高血糖素原（proglucagon）[1～3]，胰高血糖素原是由158个氨基酸组成，在不同的部位被切割成不同的肽链，如下所示。因为GLP-1具有促进胰岛素分泌[4]，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空[5]，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是一种营养因子，据有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）迅速水解失活，不具有临床使用价值，因此对GLP-1结构修饰，形成具有同样药理活性类似物，并掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有多个GLP-1类药物上市，该类药物在未来10年里，将会是抗糖尿病药物的重要增长点。

1 已经上市的GLP-1受体激动剂

1.1艾塞那肽（Exenatide） Exendin-4是从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与GLP-1大约有53%的同源性，其化学合成品命名为艾塞那肽（商品名Byetta），由Amylin和礼来公司于1995年开始联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。研究显示，艾塞那肽能降低2型糖尿病患者糖化血红蛋（HbA1c）水平和餐后血糖，并能减轻体质量。该药平均半衰期只有2.4h，注射需2次/d。2008年礼来开始了艾塞那肽1次/w缓释微球的研发，并于2012年1月获FDA批准上市，商品名为Bydureon。

1.2利拉鲁肽（Liraglutide） 利拉鲁肽（商品名Victoza），是由诺和诺德研发的人GLP-1（7-37）的修饰物。从结果上看利拉鲁肽为GLP-1（7-37）链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期。利拉鲁肽的生物半衰期达11～15h，1次/d皮下注射，相对艾塞那肽提高了患者的顺应性。

1.3利司那肽（Lixisenatide） 利司那肽（商品名：lyxumia）是由赛诺菲安万特和Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准。从结构上看，利司那肽是Exendin-4去掉38位的Pro，并在39位的Ser接6个Lys。经过了结构修饰，利司那肽的半衰期相对艾塞那肽有所延长，皮下注射可1次/d。

1.4阿必鲁肽（Albiglutide） 阿必鲁肽（商品名：Eperzan）是由格兰素史克公司研发的1次/w皮下注射的长效GLP-1类似物，在2014年3月和4月，阿必鲁肽分别获得欧洲和美国的批准。从结构上看，阿必鲁肽是将GLP-1（7-36）链上8位上的Gly取代了Ala，再两条经将修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上，这样大大延长了半衰期，临床数据显示，阿必鲁肽比西他列汀和艾塞那肽降糖更有效。

1.5杜拉鲁肽（Dulaglutide） 杜拉鲁肽（商品名：Trulicity）由礼来研发的1次/w皮下注射的长效GLP-1类似物，于2014年9月美国获批用于2型糖尿病治疗。从结构上看，杜拉鲁肽是将GLP-1（7-37）链上8位上的Gly取代了Ala，22位的Glu取代了Gly，36位上的Gly取代Arg，平均生物半衰期长达90h。在2014年2月，临床结果表明，杜拉鲁肽的疗效非劣于利拉鲁肽，是首个疗效上非劣于利拉鲁肽的大分子GLP-1类似物。但杜拉鲁肽1次/w的给药频率能大幅提高患者的顺应性，是一个非常具有潜力与利拉鲁肽竞争的新产品。

1.6 Ideglira Ideglira （商品名：Xultophy）是诺和诺德公司开发的利拉鲁肽和Insulin degludec的组合物，其中Insulin degludec是诺和诺德开发的新型长效胰岛素，目前该胰岛素已经在多个国家上市。临床数据显示，对于经基础胰岛素治疗血糖水平不受控制的2型糖尿病患者，1次/d的IDegLira使糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低了1.9%，平均体重下降了2.7kg，同时低血糖发生率与Insulin degludec相当。已于2014年9月获得欧洲批准，用于二型糖尿病治疗。

2 处于三期临床研究和在注册阶段的GLP-1类似物

2.1 索玛鲁肽（Semeglutide） 索玛鲁肽是由诺和诺德公司研发的1次/w皮下注射的长效GLP-1类似物。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽是的脂肪链更长，疏水性增加，但是索玛鲁肽是经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。

2.2ITCA 650 ITCA 650是由Intarcia Therapeutics公司研发，如今正处于三期临床阶段。ITCA 650是艾塞那肽的植入制剂，将药物置于ITCA泵装置中药物缓慢释放，1次/年，皮下植入。

2.3Lixilan Lixilan是利司那肽和甘精胰岛素的组合物，由赛诺菲安万特公司开发，用于口服降糖药不能控制血糖的2型糖尿病患者。考虑到甘精胰岛素是目前销量最大的胰岛素产品，预计该品种将成为一个重磅炸弹式的产品。

3 处于二期临床的GLP-1类似物

二期临床GLP-1类似物见表1。

2013年GLP-1类似物产品的总销售额约28亿美元，其中利拉鲁肽的销售额为20.6亿美元，艾塞那肽约为7.5亿美元，二者销售额70%来自于北美市场贡献。然而糖尿病是给世界人民带来最重负担的疾病之一，当前我国糖尿患者群约有9240万，处于糖尿病前期的人群有1.48亿[5]，相信随着这一类型产品的日益成熟，也必将能在中国市场取得重大的成功。

参考文献：

[1]马艳红，刘涛，刘景晶，等.胰高血糖素样肽-1及其类似物的研究进展[J].西北药学杂志，2011，26（6）：482-484.

[2]Bell GI，Sanchez-pescador R，Laybourn PJ，et al.Exon duplication and divergene in the human preproglucagoon gene[J].Nature，1983，204（5294）：368-371.

[3]Lopez LC，Frazier ML，Su CJ，et al.Mammalian pancreatic preproglucagon contains three glucagon‐related peptides[J].Proc Natl Acad Sci USA，1983，80（18）：5485-5489.

[4]李国荣，高如攀.GLP-1及其类似物的研究进展[J].当代医学，2011，17（8）：235-237.

[5]Yang W， Lu J， Weng J， et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1091.

编辑/成森