新型含吡唑基双噁二唑啉衍生物的合成与表征

费婷虹，周英雷，陈森林，刘方明

（杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江 杭州310036）

吡唑是一类重要的五元含氮杂环化合物，也被称为1，2-二氮杂茂.自1883年Knott发现了具有退热、消炎、镇痛作用的安替比林之后，此类化合物在农药、医药领域得到了迅速的发展.吡唑类衍生物具有除草、止痛、杀菌、抗癌、消炎等多种不同的生物活性［1-13］，且高效、低毒，已成为新农药和医药创制的热点课题之一.另外五元杂环噁二唑环不仅结构稳定，而且具有较好的生理活性.基于药物设计中的活性叠加原理，本文将1，2，4-噁二唑环引入到吡唑环中，设计并合成了一系列新型含吡唑基双噁二唑啉衍生物（合成路线如图1所示），期望能够得到更高生理活性的先导化合物.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF-20DI型暗箱式紫外分析仪；北京泰克X-5显微熔点仪；Bruker-TEN SOR 27红外光谱仪（KBr）；Bruker 400型核磁共振仪（TMS为内标，CDCl3为溶剂）；DSQ 型质谱仪.薄层板用青岛海洋化工厂生产的硅胶GF254，填料用青岛海洋化工厂生产的柱层析用100～200mesh硅胶.三乙胺经干燥重蒸处理，实验所用的其他试剂均为分析纯或化学纯.α-氯代-4-取代苯甲醛肟4a～4d 按照文献［14］的方法合成.

1.2 化合物的合成

1.2.1 1，4-二（1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑-5-基）氧基苯的合成

在100mL圆底烧瓶中，依次加入5mmol对苯二酚、11mmol KOH（碾成粉末状）及20mL 乙醇，在50 ℃下进行超声溶解.待固体完全溶解后继续超声20 min，然后用旋转蒸发仪旋去溶剂，再用10 mL DMSO溶解.将溶有10mmol 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛的16mL DMSO 溶液慢慢滴入反应瓶中，继续反应2h，TLC检测跟踪.待原料反应完全后，冷却到室温，在搅拌下将反应液倒入200mL冰水中，出现土黄色絮状沉淀，抽滤，烘干，用乙醇重结晶，得到产物1.

图1 目标化合物的合成路线Fig.1 Synthetic route of target compound

1.2.2 双亚胺的合成

取5mmol 1，4-二（1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑-5-基）氧基苯加入到60mL无水乙醇中，加热溶解，再加入4-取代-苯胺2a～2d，滴加几滴冰醋酸.加热回流，TLC 检测跟踪，待原料反应完全后，将反应液冷却到室温，在搅拌下将反应液倒入500mL冰水中，出现暗黑褐色絮状沉淀，抽滤，水洗，干燥，得到产物3a～3d.

3a（R1＝H）：浅黄色粉末，产率90%；mp：214～215 ℃；MS（ESI）m／z（%）：629［M＋H］＋.

3b（R1＝CH3）：黑褐色粉末，产率92%；mp：228～229 ℃；MS（ESI）m／z（%）：656［M＋H］＋.

3c（R1＝OCH3）：黑褐色粉末，产率95%；mp：224～227 ℃；MS（ESI）m／z（%）：689［M＋H］＋.

3d（R1＝Cl）：黑褐色粉末，产率86%；mp：218～219 ℃，MS（ESI）m／z（%）：696［M＋H］＋.

1.2.3 双［1-苯基-3-甲基-4-（3，4-二芳基-1，2，4-噁二唑-5-基）］-5，5'-对苯氧基吡唑的合成

取1mmol双亚胺3a～3d和2.5mmol 4-取代-氯代苯甲醛肟4a～4d溶于30mL二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢滴加2mL干燥三乙胺和10mL二氯甲烷的混合溶液，TLC 检测跟踪，待反应结束后用旋转蒸发仪旋去二氯甲烷，加入乙酸乙酯溶解，滤去铵盐，柱层析分离得到目标产物5a～5p.

5a（C54H42N8O4）：淡黄色固体，产率45%；mp：256～257 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.53～6.58（m，34H，Ph-H），6.37（s，2H，Oxadiazole-H），2.45（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 970，1 635，1 594，1 349，1 250，1 031，828，763cm-1；MS：m／z＝867［M＋H］＋.

5b（C56H46N8O4）：淡黄色固体，产率37%；mp：263～264 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.68～6.53（m，32H，Ph-H），6.33（s，2H，Oxadiazole-H），2.45（s，6H，CH3），2.34（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 969，1 634，1 594，1 351，1 249，1 030，830，761cm-1；MS：m／z＝895［M＋H］＋.

5c（C56H46N8O6）：淡黄色固体，产率50%；mp：271～272℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.55～6.55（m，32H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.85（s，6H，OCH3），2.45（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 969，1 630，1 595，1 348，1 249，1 035，832，767cm-1；MS：m／z＝927［M＋H］＋.

5d（C54H40N8O4Cl2）：淡黄色固体，产率33%；mp：268～269 ℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.86～6.60（m，32H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），2.48（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 971，1 636，1 600，1 352，1 252，1 031，827，760cm-1；MS：m／z＝935［M＋H］＋.

5e（C56H46N8O4）：淡黄色固体，产率46%；mp：263～264℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.61～6.50（m，32H，Ph-H），6.33（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3），2.29（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 965，1 629，1 594，1 351，1 250，1 031，828，762cm-1；MS：m／z＝895［M＋H］＋.

5f（C58H50N8O4）：淡黄色固体，产率58%；mp：266～267℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.80～6.60（m，30H，Ph-H），6.41（s，2H，Oxadiazole-H），2.52（s，6H，CH3），2.31（s，12H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 967，1 630，1 593，1 347，1 254，1 032，826，759cm-1；MS：m／z＝923［M＋H］＋.

5g（C58H50N8O6）：淡黄色固体，产率52%；mp：273～274 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.70～6.55（m，30H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），3.83（s，6H，OCH3），2.51（s，6H，CH3），2.30（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 968，1 629，1 597，1 353，1 249，1 036，830，762 cm-1；MS：m／z＝957［M＋H］＋.

5h（C56H44N8O4Cl2）：淡黄色固体，产率40%；mp：269～270 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.62～6.50（m，30H，Ph-H），6.33（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3），2.29（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 969，1 634，1 599，1 354，1 247，1 035，831，760cm-1；MS：m／z＝963［M＋H］＋.

5i（C56H46N8O6）：淡黄色固体，产率38%；mp：268～269℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.50～6.51（m，32H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.80（s，6H，OCH3），2.48（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 967，1 631，1 596，1 350，1 251，1 033，830，764cm-1；MS：m／z＝927［M＋H］＋.

5j（C58H50N8O6）：淡黄色固体，产率43%；mp：268～269 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ ＝7.88～6.65（m，30H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.79（s，6H，OCH3），2.48（s，6H，CH3），2.33（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 966，1 630，1 597，1 352，1 252，1 031，827，759 cm-1；MS：m／z＝955［M＋H］＋.

5k（C58H50N8O8）：淡黄色固体，产率52%；mp：270～271℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.90～6.70（m，30H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.82（s，12H，OCH3），2.48（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 968，1 630，1 596，1 350，1 255，1 030，829，761cm-1；MS：m／z＝987［M＋H］＋.

5l（C56H44N8O6Cl2）：淡黄色固体，产率45%；mp：268～269 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝7.80～6.63（m，30H，Ph-H），6.35（s，2H，Oxadiazole-H），3.81（s，6H，OCH3），2.48（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 965，1 628，1 594，1 348，1 257，1 036，832，767cm-1；MS：m／z＝995［M＋H］＋.

5m（C54H40N8O4Cl2）：淡黄色固体，产率34%；mp：266～267℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.68～6.53（m，32H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 971，1 634，1 599，1 354，1 248，1 036，833，768cm-1；MS：m／z＝935［M＋H］＋.

5n（C56H44N8O4Cl2）：淡黄色固体，产率46%；mp：270～271 ℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.65～6.57（m，30H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3），2.32（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 974，1 632，1 593，1 351，1 246，1 035，826，760cm-1；MS：m／z＝963［M＋H］＋.

5o（C56H44N8O6Cl2）：淡黄色固体，产率32%；mp：262～263 ℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.79～6.67（m，30H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），3.84（s，6H，OCH3），2.51（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 967，1 633，1 594，1 347，1 253，1 032，831，768cm-1；MS：m／z＝993［M＋H］＋.

5p（C54H38N8O4Cl4）：淡黄色固体，产率41%；mp：257～258 ℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝7.66～6.42（m，30H，Ph-H），6.42（s，2H，Oxadiazole-H），2.51（s，6H，CH3）ppm；IR（KBr）：ν＝2 973，1 635，1 593，1 357，1 255，1 030，825，761cm-1；MS：m／z＝1 003［M＋H］＋.

2 结果与讨论

2.1 化合物的合成

首先以乙酰乙酸乙酯与苯肼为起始原料经过关环、氯化反应生成1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛，在超声下与对苯二酚反应制得1，4-二（1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑-5-基）氧基苯1，在冰醋酸存在下与对位取代的苯胺2a～2d回流生成双亚胺3a～3d，最后以二氯甲烷作溶剂，三乙胺为缚酸剂，与4-取代-氯代苯甲醛肟4a～4d反应制得16种新型含吡唑基双噁二唑啉衍生物5a～5p.

为了充分反应生成双吡唑醛，在反应过程中可以过量加入KOH.这可能与对苯二酚和KOH 反应不够充分而导致钾盐量不足有关.将生成的粗产物用乙醇重结晶即可得到较纯净的双醛.

在反应生成亚胺的过程中，当原料为对甲氧基苯胺和对甲基苯胺时，反应得到的产物较纯，TLC 检测跟踪只有一个新点产生，而苯胺和对氯苯胺即使延长反应时间仍然是两个新点.

最后一步反应中需加入过量的氯代肟和三乙胺，且三乙胺需慢慢滴加，因为氯代肟和三乙胺作用得到的偶极子容易发生自聚.而且反应选择以二氯甲烷为溶剂，采用常温搅拌的方法来合成目标化合物，此方法既方便又可控.

2.2 目标化合物的谱图表征

以化合物5i的红外光谱（图2）为例，在2 784～2 656cm-1范围内为此类化合物的CH3（C—H）的伸缩振动吸收峰，C＝N 骨架伸缩振动出现在1 636～1 629cm-1范围内，在1 600～1 593cm-1范围内为C＝C骨架伸缩振动吸收峰，在1 257～1 246cm-1范围内为C—O—C骨架伸缩振动吸收峰.

图2 化合物5i的红外光谱图Fig.2 IR spectrum of compound 5i

在对最终产物的质谱研究中发现，各化合物都有明显的准分子离子峰出现，说明此类化合物的结构较稳定.图3给出了化合物5c的质谱图.

图3 化合物5c的质谱图Fig.3 MS of compound 5c

在最终产物的1H NMR 谱图中，δ：7.90～6.42ppm 范围内出现的多重峰为苯环上的氢质子，此处的峰较密集.δ：6.42～6.33ppm 范围内出现的单峰为噁二唑上的氢质子.δ：3.85～3.79ppm 范围内出现的单峰为甲氧基上的氢质子.由于受到吡唑环上氮原子的影响，吡唑环上甲基的氢质子比苯环上甲基的氢质子出现在相对低场，范围在2.52～2.45ppm.苯环上甲基的氢质子出现在2.34～2.29ppm.图4给出了化合物5i的核磁氢谱.

图4 化合物5i的核磁氢谱Fig.4 1 H NMR spectrum of compound 5i

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