针刺治疗中风病作用机制研究进展

秦峰 蔡辉

中风病多发于中老年人，具有起病急骤、治愈率低以及复发率高等特点。据报道，大约每40秒就有1例新发中风患者［1］，中风存活患者多遗留有不同程度的残障，给社会和家庭带来沉重的负担。针刺治疗中风病可以追溯到数千年前，实践证明，针刺治疗可以促进中风病患者病情恢复，改善患者神经功能缺损。近年来许多学者对针刺治疗急性中风的机制进行了深入研究，本文将对近年针刺治疗急性中风病的基础研究成果做一回顾，为临床治疗提供依据。

1 电针针刺治疗中风病

电针是在针上通以接近人体生物电的微量电流以治疗疾病的一种疗法，它在针刺的基础上结合电的刺激，较之手针客观可控，目前常用于实验室研究针刺作用机理。

1．1 电针治疗可以改善脑血流，促进血管新生

电针治疗可以通过调节细胞因子的表达，降低血管阻力，促进血管新生等方面改善脑缺血区的低灌注状态，促进大脑两侧血液的代偿，增加脑血流量。梁超等［2］以线栓法制作局灶性脑缺血再灌注大鼠模型，栓塞时间30分钟，随后在缺血再灌注24小时、48小时、72小时后以电针针刺大鼠百会、水沟、足三里穴位，观察针刺后脑缺血局部血流量变化以及大鼠脑皮层促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的表达。结果表明，电针治疗可以明显增加脑缺血局部血流量，改善组织血供，促进脑缺血区域EPO的表达，EPO作为体内一种重要的神经生长调节因子，可以增加神经递质的合成及传递、调节血液循环、促进血管生成，从而减轻继发性脑损伤。李桂平等［3］以线栓法制作大脑中动脉梗死大鼠模型，造模成功后即刻以电针刺激大鼠人中穴，在针刺后1小时、3小时、6小时，分别对电针组大鼠股静脉注射番茄凝集素行心脏灌注，灌注后取脑组织进行切片、染色、图像分析，观察电针治疗组血流灌注的血管量变化。结果表明，电针干预可增加模型大鼠脑缺血半暗带内有血流灌注的微血管数量，提示电针干预可促进侧支循环建立，增加缺血区域的脑血流灌注。CD31又称为血小板-内皮细胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM/CD31)，通常位于血管内皮细胞、白细胞、血小板表面，以及内皮细胞间紧密连接处。免疫组化中，CD31常被用作血管内皮细胞的标志，主要用于证明内皮细胞组织的存在，用于评估血管生成。左朝等［4］以电针针刺大脑中动脉闭塞模型大鼠“百会、水沟、后三里”穴位，7天后以免疫组化方法观察CD31的表达。结果表明7天后，在局灶性脑缺血再灌注后脑组织内CD31表达明显高于模型组，表明电针能有效促进缺血再灌注模型大鼠脑内缺血区的微血管的形成和侧支循环的建立，促进脑缺血后血管再生，从而改善缺血区的血供。CD34是一种与新生小血管相关的抗原，在小血管内皮中表达，而且在新生血管内皮中表达远大于非新生血管内皮，CD34在血管内皮细胞中的表达使之成为最敏感的新生血管内皮标记物。穆桂萍等［5］以电针针刺脑缺血再灌注模型大鼠任脉穴位承浆、气海、关元以及督脉穴位百会、水沟和大椎，实验结果表明，针刺治疗可以上调脑内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和 CD34 表达，促进缺血部位血管新生，减轻脑缺血再灌注后继发性神经元损伤。内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是一群具有游走特性，能进一步增殖分化的幼稚内皮细胞，在血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子等细胞因子的作用下，或者在体内缺血、血管损伤等病理因素刺激下，从骨髓进入体循环，到达损伤部位，促进内皮修复和新生血管形成。赵瑛等［6］通过电针针刺大鼠大脑中动脉局灶性脑缺血再灌注模型，观察内源性EPCs及其相关细胞因子在外周血中的变化，针刺取穴“曲池、足三里”。结果表明，针刺使大鼠血清VEGF含量增高，VEGF的高表达可以介导骨髓EPCs的动员，促进脑梗死后EPCs的趋化;同时针刺可在一定程度上降低诱导型一氧化氮合成酶的活性，减轻脑缺血后的炎症反应。

1．2 电针治疗可以减轻脑中风后的炎症反应

Wang P等［7］使用电针针刺脑缺血再灌注模型大鼠百会、大椎穴位，观察电针治疗对大鼠脑缺血再灌注损伤后血清白介素(interleukin，IL)-6、IL-8和IL-10的影响。结果发现，电针24小时后，电针组大鼠血清IL-6及IL-8水平低于模型组。说明在缺血再灌注早期，电针治疗可以降低血清IL-6、IL-8水平，发挥减轻炎症反应、改善神经功能缺损的作用。张亚敏等［8］以电针针刺脑缺血再灌注模型大鼠百会、足三里穴，发现电针治疗可以在脑缺血损伤早期下调外周血清IL-1β、IL-6的表达，抑制炎症反应。同样陈素辉等［9］的研究也表明，针刺脑缺血再灌注损伤大鼠可以下调脑组织IL-6的表达，减轻炎症反应。

1．3 电针治疗减轻中风后细胞的继发性损伤

杨沙等［10］根据石学敏院士醒脑开窍针刺治疗中风病的理论，选择大脑中动脉闭塞大鼠模型，采用电针针刺模型大鼠人中、双侧内关穴后，利用激光共聚焦扫描显微镜技术，观察电针针刺对脑缺血不同时点大鼠海马神经元内游离Ca2+浓度的影响。结果表明，醒脑开窍和传统针刺均可以降低大鼠脑缺血损伤后1小时、6小时、24小时神经细胞内的Ca2+浓度，但醒脑开窍针刺组效果更加明显。醒脑开窍针刺法能迅速有效调节缺血区神经细胞内游离Ca2+，抑制细胞内钙浓度过高，减轻钙超载对神经细胞的损害。同时作者还认为，醒脑开窍手针针刺法对钙超载的抑制作用优于醒脑开窍电针针刺法。梁艳桂等［11］的研究发现，大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型建立以后，脑缺血区中枢神经抑制因子Nogo-A表达明显增高，而Nogo-A通过与受体结合，在跨膜受体的协同下，转导中枢神经系统抑制信号，抑制神经细胞轴突再生。而电针百会、大椎穴可下调Nogo-A的表达，减轻脑组织神经元、胶质细胞、毛细血管等超微结构的缺血性损伤，对缺血再灌注引起的脑损伤具有保护作用。谭峰等［12］使用易卒中型肾性高血压大鼠建立大脑中动脉闭塞脑缺血再灌注模型，用电针针刺大鼠百会、大椎穴位28天后发现，虽然模型组、电针组大鼠脑梗死灶体积比较无统计学意义，但是电针组脑梗死部位皮质和颈髓神经元数目较模型组增多，说明电针治疗28天可以减轻脑梗死部位皮质及远隔部位脊髓发生的继发性神经元损伤，促进神经功能修复。

1．4 电针治疗减少中风后的细胞死亡或凋亡

脑缺血再灌注损伤时，氧自由基、大量炎症因子等因素可以刺激c-fos及c-jun基因的表达，表达产物c-fos及c-jun蛋白与靶基因激动蛋白-1(activator prote-1，AP-1)位点结合进入核内作为第三信使，诱导细胞凋亡。同时致炎因子能够介导并激活胞浆型磷脂酶A2(cytosolic phospholipase A2，cPLA2)的表达，激活的cPLA2可进一步介导致炎因子的生成;活性升高的cPLA2水解细胞膜磷脂直接导致磷脂的降解，同时水解磷脂产生的游离脂肪酸作为细胞内的第二信号可以引起下游一系列的生物学效应，最终导致细胞的损伤或死亡。任素莲等［13］选取脑缺血1小时再灌注大鼠模型，以百会至曲鬓穴为电针针刺部位，观察缺血1小时、3小时、6小时、12小时、24小时各个时间点患侧皮层神经细胞凋亡相关蛋白cPLA2、c-fos和c-jun表达变化以及各时间点凋亡细胞数目，结果表明，头针明显抑制缺血再灌注后12小时大鼠皮层脑组织cPLA2蛋白表达和缺血再灌注后3小时、24小时脑内c-fos及c-jun蛋白表达;并且头针能明显降低各相应时间组大鼠脑内的细胞凋亡数目，说明电针治疗可以通过下调脑缺血再灌注后cPLA2、c-fos和c-jun基因的表达，减少神经细胞凋亡。王海英等［14］制备大鼠局灶性脑缺血再灌注模型之后，电针针刺大鼠百会、水沟穴，观察电针治疗对大鼠大脑皮层和纹状体细胞内游离钙、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(cysteine coutaining aspartate-specific proteases，Caspase)-3mRNA的表达和神经功能恢复的影响。结果发现，针刺干预可以使脑细胞内游离钙浓度明显降低;同时，脑缺血再灌注3小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时后大鼠脑组织中Caspase-3mRNA表达显著增高，经电针干预后，各对应时间点Caspase-3mRNA的表达明显低于模型组大鼠。从而表明电针大鼠百会、水沟穴位可以降低脑细胞内游离钙浓度、减少病理性钙内流以及抑制Caspase-3mRNA的表达，从而发挥减少神经细胞凋亡的作用。Survivin是目前发现的作用最强的凋亡抑制基因，Survivin通过直接抑制凋亡终末效应酶半胱氨酸天冬酰胺酶Caspase-3和Caspase-7活性来阻断细胞凋亡过程;Survivin也可以与周期蛋白激酶CDK4，CDK2相互作用阻断凋亡信号转导通路。血管内皮生长因子(VEGF)在脑缺血发生时，可以促进神经系统血管形成和神经修复。黄浏姣等［15］通过电针针刺脑缺血再灌注模型大鼠百会、水沟、足三里穴，观察不同时间点缺血脑组织中心区及周边区Survivin、VEGF表达的影响，结果发现，电针可以增加脑缺血再灌注梗死中心区和梗死周边区Survivin和VEGF的表达，二者的表达在缺血再灌注后24小时、48小时、72小时明显，说明电针治疗可以起到抑制凋亡和促进脑血管新生的作用。cAMP反应原件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)是位于细胞核内的转录因子，脑缺血发生后CREB被激活，激活的CREB再通过激活下游抗凋亡因子以及参与阻止Ca2+内流等多种途径起到保护神经元作用。杨珊莉等［16］以电针针刺脑缺血再灌注模型大鼠偏瘫侧肢体合谷、外关、阳陵泉、足三里穴位，针刺3天后观察大鼠脑组织CREB的表达，结果表明电针治疗3天后，电针治疗组大鼠脑梗死面积小于模型组;电针治疗组大鼠脑组织CREB表达明显高于模型组，说明电针治疗可以通过上调CREB的表达来降低脑缺血再灌注损伤，减少神经元凋亡，缩小脑梗死范围。

1．5 电针治疗可以促进神经细胞再生

王光义等［17］的研究表明，在脑缺血再灌注模型大鼠的脑缺血损伤部位，存在着内源性神经干细胞激活现象，这种现象是机体对损伤后的代偿，但是代偿的神经干细胞的数量不足，而且调节神经元修复的因子也不足。如果以电针针刺脑缺血再灌注模型大鼠“大椎、百会”穴位3天后，发现脑缺血后室管膜下区巢蛋白和成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)的表达明显增高。而巢蛋白是神经干细胞的重要标志蛋白，bFGF可以刺激鼠室管膜下区神经干细胞迁移、分化，促进神经递质合成。电针治疗后巢蛋白和成纤维细胞生长因子表达增高表明电针针刺可以促进神经干细胞在缺血脑内的增殖、分化，促进脑损伤的修复。张业贵等［18］的研究也揭示，电针脑缺血再灌注损伤后大鼠“百会、大椎”穴位，大鼠脑内齿状回巢蛋白表达明显增加;星形胶质细胞的特异性蛋白-胶质纤维酸性蛋白(glial fibrilliary acidic protein，GFAP)表达明显降低，说明电针可以促进脑缺血再灌注损伤后内源性神经干细胞的增殖，促进神经功能的修复;抑制星形胶质细胞的过度活化及增殖，减轻继发性的神经损伤。

2 头、体针治疗中风病

中风病病位在脑，针刺取穴首选近脑之头皮部腧穴;体针是整体治疗的体现;头穴、体穴相配，局部近取与循经远取相伍，体现了经络的整体作用以及一些穴位的特殊作用。

2．1 头、体针治疗可以维持血脑屏障的完整性、减轻脑水肿

血脑屏障主要由血管内皮细胞及其紧密连接、血管基底膜和星形胶质细胞终足组成。中风发生后出现血脑屏障损伤，引起脑水肿及炎症反应。Ⅳ型胶原参与构成血管基底膜，是维持血脑屏障完整性的主要成分之一。于学平等［19］以百会穴向曲鬓穴方向透刺的方法，观察针刺对脑缺血再灌注2小时大鼠模型缺血侧脑组织Ⅳ型胶原蛋白表达的影响。结果发现，随着针刺时间的延长，缺血侧脑组织Ⅳ型胶原的表达明显高于模型组，说明头针治疗可以上调Ⅳ型胶原的表达，有助于维护缺血损伤后血脑屏障的完整性。刘婷婷等［20］取百会穴和百会穴左右旁开2 mm共3个穴位作为脑缺血再灌注大鼠模型的针刺部位，观察针刺对缺血再灌注损伤后各个时间点(6小时、1天、2天、3天、5天)大鼠脑内基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)-9表达的影响。脑损伤后表达增加的MMP-9可以通过水解细胞外基质、基底膜以及破坏毛细血管紧密连接等作用，导致血脑屏障严重受损，加重脑水肿，促进炎性细胞浸润及神经细胞死亡。研究表明，头针组大鼠治疗3天、5天后，MMP-9的表达明显低于模型组;同时发现，针刺治疗3天后，头针组大鼠神经功能缺损评分低于模型组，说明头针治疗可以抑制脑损伤后MMP-9的表达，发挥减轻脑水肿，促进神经功能恢复的作用。脑出血急性期，凝血酶受体(protease-activated receptor，PAR)-l在血肿周围组织表达明显加强，凝血酶对脑组织的损伤体现在很多方面:凝血酶可通过激活PAR-1而引起神经细胞凋亡;凝血酶通过激活PAR-1引起酪氨酸激酶的活化，后者激活磷脂酶C，使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇分解为甘油二脂和三磷酸肌醇，可引起蛋白激酶C活性升高和细胞内钙释放，造成细胞钙超载，导致线粒体功能障碍和细胞死亡;凝血酶通过激活小胶质细胞上的PAR-1，释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-12等炎性因子，进一步加重脑组织损伤。王珑等［21］针刺脑出血急性期大鼠患侧百会穴、曲鬓穴，发现针刺后6小时、1天、2天、3天、7天各时间点，血肿周围脑组织内PAR-1蛋白表达较模型组明显减少，说明针刺治疗可以下调脑出血血肿周围脑组织内PAR-1蛋白表达，使凝血酶的产生减少，从而减轻凝血酶所造成的毒性反应，减轻脑水肿。

2．2 头、体针治疗可以减轻中风后的炎症反应

细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)在中枢神经系统广泛分布于少突胶质细胞、神经细胞、星形胶质细胞、血管内皮细胞等。急性脑血管病发生时，内皮细胞ICAM-1表达上调，使白细胞在损伤处聚集，导致微血管闭塞，引发“无复流”现象，并进一步促进炎症的发生和发展，导致继发性脑损伤的发生。白细胞黏附是炎性反应的重要标志，黏附过程中起重要作用的黏附分子是ICAM-1。邹伟等［22］针刺脑出血大鼠模型，取穴大鼠病灶侧百会穴透曲鬓穴，观察针刺后大鼠脑组织ICAM-1的表达，结果表明，针刺百会穴透曲鬓穴治疗1天就可以下调大鼠脑内ICAM-1的表达，针刺治疗可以减轻脑出血后白细胞黏附，减轻脑出血后的炎症反应。同样，邹伟等［23］研究发现，针刺可以下调脑出血大鼠脑内NF-κB p65蛋白的表达，抑制脑出血后炎症反应所致的继发性脑损伤。

2．3 头、体针治疗可以减轻中风后的细胞凋亡

胶质源性神经生长因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)是一种强效的神经营养因子，GDNF可以通过拮抗 N-甲基-D-天冬氨酸(N-metlyl-D-aspartic acied receptor，NMDA)介导的细胞毒作用，减少迟发性神经元死亡和细胞凋亡，在神经元损伤修复方面发挥重要作用。bFGF作为神经营养因子，可以促进星形胶质细胞、少突胶质细胞的增殖，并增加其髓磷脂相关蛋白和类脂的含量。当bFGF用于损伤的大脑时，可以通过促进神经前体细胞分化、促进神经递质合成、促血管生成作用等方面促使神经元存活。李丹等［24-25］研究表明，针刺治疗脑出血急性期大鼠患侧百会穴、曲鬓穴可以增加大鼠脑内bFGF蛋白表达水平，增加脑内神经营养因子GDNF的合成与分泌，减少神经细胞凋亡，促进神经细胞功能恢复。糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)与细胞凋亡关系密切，GSK-3β可进一步激活凋亡相关蛋白Caspases家族，尤其是激活Caspase-3，Caspase-3可以通过水解特异性细胞蛋白直接导致凋亡，也可以破坏DNA修复蛋白抑制DNA的修复，从而协助凋亡的完成。孔莹等［26］以百会穴向曲鬓穴方向透刺的方法，观察针刺对脑出血大鼠模型神经功能和GSK-3β的影响，研究发现，针刺治疗可以下调大鼠脑出血急性期GSK-3β蛋白的表达，减少脑出血后细胞凋亡，减轻脑损伤，促进神经功能缺损的恢复。而范春玲等［27］以毫针针刺脑出血大鼠，针刺取穴大鼠病灶侧百会穴，针尖向病灶侧曲鬓穴方向透刺，观察针刺后6小时、1天、3天和7天大鼠脑组织Caspase-3表达情况，结果表明，针刺治疗可以明显降低各时间点脑出血大鼠脑组织Caspase-3的表达，有效地保护脑出血后损伤的神经元，减少细胞凋亡。B细胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma，Bcl-2)蛋白是Bcl-2家族中最主要的成员，在脑损伤过程中，Bcl-2可以通过抑制自由基、超氧化物的产生和作用;抑制细胞内质网中Ca2+的释放;调节线粒体膜通透孔道的功能，减少细胞色素C释放;与凋亡基因Bcl-2相关X蛋白的产物形成Bcl-2/Bax异源二聚体等途径抑制凋亡。刘勇等［28］针刺局灶性永久性脑缺血大鼠模型，针刺部位为大鼠患侧百会透曲鬓穴;双侧风池穴、患肢的内关穴、足三里穴;针刺时间为造模后2小时、72小时、168小时，分别在术后的1天、3天、7天、14天共4个时间点，进行神经功能评定，并观察大鼠脑内Bcl-2、Bax蛋白表达情况。结果表明，针刺治疗可明显提高缺血性中风大鼠Garcia评分，改善脑缺血大鼠运动、感觉等神经功能;同时针刺治疗可以明显降低大鼠脑内Bax蛋白表达，促进Bcl-2蛋白表达，减少神经细胞凋亡;而且中风后2小时针刺治疗介入效果优于72小时、168小时治疗组。

2．4 头、体针治疗可以减轻中风后继发性脑损伤、促进细胞修复

脑出血急性期，在中枢神经系统增殖活跃的前体细胞可出现巢蛋白的表达，巢蛋白属于一种胚胎性中间丝蛋白，被认为是神经干细胞的标志物之一。当发生脑损伤时，脑内的神经干细胞可被诱导增殖、定向迁移及分化，对受损的脑组织结构进行修复和重塑，此时巢蛋白做为神经干细胞的标记物，在受损脑组织中的表达反映了神经干细胞的变化。李丹等［29］以大鼠自体血制备脑出血大鼠模型，研究针刺脑出血急性期大鼠患侧百会穴、曲鬓穴对巢蛋白的影响，结果表明针刺可以上调脑出血大鼠脑内巢蛋白表达，说明针刺治疗可以促进脑内神经干细胞的增殖分化，修复替代受损的脑组织。细胞外信号调节激酶(extracellular signalregulated kinase，ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)的家族成员之一，ERK在介导细胞增殖、分化及存活中发挥重要作用，ERK可被神经递质、神经营养因子、生长因子等多种信号激活，通过谷氨酸的释放、激活Caspase-3的表达、促进氧化应激等途径使神经细胞受损，参与中风发生后的病理生理过程。李梦等［30］采用毫针针刺大脑中动脉闭塞模型大鼠，针刺选穴水沟、神庭、百会、风府穴，连续4疗程后采用RT-PCR方法检测大鼠缺血侧脑室下区细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinases，ERK)的基因表达情况，发现4个疗程后，针刺组大鼠神经功能评分较模型组明显降低，针刺组大鼠脑组织的ERK1 mRNA、ERK2 mRNA表达较模型组明显降低，说明针刺可能具有调节ERK通路，下调ERK1/2的表达，从而可以减轻大鼠海马区神经元的损伤，促进大鼠神经功能恢复的作用。增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)又称周期蛋白或修复蛋白，在增殖细胞中合成或表达，参与DNA合成，在细胞周期中，PCNA的表达水平与DNA合成的时相变化相一致，所以PCNA可直接反映出细胞的增殖状态。在脑缺血再灌注过程中，PCNA参与了脑缺血后神经细胞DNA损伤的修复过程，可以影响DNA损伤的修复。胡光强等［31］根据醒脑开窍针刺治疗中风病的学说，选择脑缺血再灌注大鼠模型，取穴内关、人中，针刺手法以重雀啄法。针刺干预3天后，观察患侧PCNA表达情况。结果表明，针刺治疗可以促进患侧脑PCNA的表达，说明针刺可以促进细胞增殖和DNA修复，从而改善神经功能。

3 结语及展望

针刺治疗中风病及其相关并发症在中国有着悠久的历史，针刺治疗是急性中风病的治疗选择之一［32］。针刺可以从多个方面、多个层次干预中风发生后的病理生理过程，达到治疗急性中风病的目的。但是，也看到，许多学者在研究设计中，动物机体功能状态、针刺时机、选穴配伍、电针刺激强度的大小、安慰针刺方法的选取等方面还没有完全统一。以上因素在不同水平上的优化组合方案，也许需要今后进一步研究和探讨。

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