雷公藤甲素免疫调节机制研究进展

雷公藤甲素免疫调节机制研究进展

王宝娟付滨△张童燕李彦

(天津中医药大学第二附属医院肾病风湿科，天津300150)

【关键词】雷公藤内酯；免疫抑制剂；中药药理学；综述

doi：10.3969/j.issn.1002-2619.2015.03.053

【中图分类号】R285

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2015)03-0463-03

通讯作者：△天津中医药大学第二附属医院肾病风湿科，天津300150

作者简介：王宝娟(1979—)，女，主治医师，硕士。研究方向：肾病、风湿病专业。

收稿日期：(2013-12-31)

雷公藤为卫矛科植物雷公藤(Tripterygium wilford Hook.F)的根、叶及花，其味苦，性寒，有大毒。早年民间用于农田杀虫，后用来治疗麻风病，取得了很好的疗效，随着学者的广泛重视，其药理作用被广泛挖掘，应用于医疗的各个领域。在多年的临床及实验室研究中发现，雷公藤及其制剂有优良的免疫抑制活性。近年来自身免疫性疾病发病率不断增高，运用免疫抑制类药物进行治疗的需求增加。现有西药免疫抑制剂存在着作用靶点单一、副作用大、价格昂贵等弊端，而雷公藤作为我国特有的天然植物药，为多靶点免疫抑制剂，发展空间广阔。雷公藤甲素(又名雷公藤内酯醇)是雷公藤主要活性成分，兹将雷公藤甲素免疫抑制的药理作用及其机制综述如下。

1对T细胞的影响

T细胞是整个免疫应答的中心环节，自身反应性T细胞被激活和增殖在自身免疫性疾病中起到重要作用，T细胞通过释放细胞因子，辅助B细胞产生自身抗体，参与自身免疫疾病的发病机制。以T细胞为靶向的免疫干预能有效控制对机体有害的免疫应答。雷公藤甲素对T细胞的作用是其免疫抑制作用的中心环节，是通过抑制T细胞的活化，诱导T细胞凋亡及激活抑制性T淋巴细胞而实现的，其机制如下。

1.1抑制T细胞活化在细胞研究水平发现，雷公藤甲素对T细胞的抑制作用有明显的特征，即对已活化的T细胞的抑制作用最强，而对于静止期的T细胞并不明显[1]。俞瑜等[2]研究发现雷公藤甲素能够抑制T细胞早期活化分子。T细胞被激活后产生和释放细胞因子，调节和协助免疫反应。雷公藤甲素对多种细胞因子也有调节作用。任晓荣等[3-4]观察发现雷公藤甲素可明显改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠脊髓组织病理状况，可能与抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-12(IL-12)及干扰素-γ(IFN-γ)，促进转化生长因子β1(TGF-β1)、IL-10等细胞因子的分泌有关。李宜川等[5]研究发现，雷公藤甲素可抑制胶原性关节炎(CIA)大鼠模型脾脏中IL-1β、TNF-α及IL-6等细胞因子的产生。雷公藤甲素能减少实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠中枢神经系统中致病细胞辅助性T细胞(Th)1及Th17的浸润，增加调节性T细胞(Treg)的数量，减少病灶处CD4+T细胞IFN-γ及IL-17的分泌，上调CD4+T细胞Foxp3蛋白的表达[6]。

1.2诱导T细胞凋亡细胞凋亡是具有特征形态变化的一种细胞死亡方式，为参与机体免疫耐受或无反应的主要机制，是一种主动的、程序控制的、能量依赖的细胞死亡现象，是增殖性淋巴细胞清除的主要方式。雷公藤甲素可使活化T细胞发生细胞凋亡，能诱导活化的CD4+、CD8+T细胞凋亡，作用无特异性，且活化T细胞凋亡发生与雷公藤甲素呈浓度依赖性，而对处于静止状态的T细胞未出现细胞凋亡[7]。另有文献报道，雷公藤甲素通过激活凋亡蛋白酶Caspases诱导外周T细胞凋亡，而对胸腺细胞无影响[8]。

1.3激活抑制性T淋巴细胞抑制性T淋巴细胞具有抑制T淋巴细胞活性、抑制B细胞产生抗体的作用。体外实验发现，雷公藤甲素对小鼠细胞免疫功能有显著抑制作用，其机制可能与抑制辅助性T细胞和IL-2分泌活性及诱导抑制性T细胞有关[9]。

2抑制抗原提呈细胞

抗原提呈细胞能摄取加工处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞。树突状细胞(DC)是目前已知功能最强的抗原提呈细胞，能将抗原肽提呈给特异性T细胞，是启动免疫应答的关键因素。雷公藤甲素对抑制抗原提呈细胞的作用主要体现在以下3个方面。

2.1诱导DC死亡研究发现，雷公藤甲素能有效诱导DC的凋亡，这也是其发挥抗炎及免疫抑制作用的机制之一。文献报道，雷公藤甲素能够诱导小鼠骨髓中DC的前体细胞、未成熟及成熟DC发生凋亡。但是其诱导成熟DC发生凋亡的作用比对未成熟DC更强，这点与其诱导活化T细胞凋亡的作用类似，且雷公藤甲素也主要是通过Caspase-3的激活而诱导DC的凋亡[10-11]。

2.2可抑制DC成熟和抗原提呈功能朱学军等[12]观察了不同剂量的雷公藤甲素对人DC体外发育及免疫学功能的影响。结果：低剂量(0.3、1.0、3.0 μg/L)雷公藤甲素处理对DC的体外发育及免疫功能均无显著影响，高剂量则阻止DC发育生成及诱导DC凋亡。朱可建等[13]在研究中发现10 ng/mL雷公藤甲素能够抑制DC细胞分化，完全阻断细胞的成熟过程。10 ng/mL雷公藤甲素处理的DC在混合淋巴细胞反应中对T细胞的刺激能力下降，可以反映DC的抗原提呈能力的下降。

2.3对调节性DC影响赵轶雯等[14]探讨雷公藤甲素对分泌IL-10的DC亚群CD11clowCD45RBhighDC功能的影响，发现雷公藤甲素可促进CD11clowCD45RBhighDC IL-10的分泌，诱导CD4+T淋巴细胞向Th2型分化，并可通过激活CD11clowCD45RBhighDC介导机体的免疫抑制活性。

3对B细胞的影响

B细胞是介导体液免疫的重要免疫细胞，哺乳动物的B细胞在骨髓中分化成熟后迁移到外周，在遇到抗原后活化增殖，并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，存在体液中，发挥重要的体液免疫效应。雷公藤甲素对体液免疫的影响主要表现在以下方面：①抑制B细胞的增殖及抗体的形成[15]。②对B细胞表面分子的影响。CD80、CD86是参与抗原提呈及免疫反应的重要共刺激分子，他们共同刺激T淋巴细胞，使其增殖、分化并产生相关细胞因子参与免疫反应，雷公藤甲素可下调CD80及CD86的表达水平，降低T细胞的增殖反应[16]。

4其他方面

雷公藤甲素的免疫调节作用与其强大的抗炎作用密不可分[17-19]，它能抑制一氧化氮(NO)的产生[20]，抑制多种细胞因子和黏附分子的表达[21]，从而抑制中性粒细胞和巨噬细胞等炎性细胞的活化，抑制这些细胞向炎症部位的趋化，抑制炎性反应。

小结综上所述，雷公藤甲素能够抑制活化T细胞的增殖，对静止T细胞无影响，能够诱导外周活化T细胞的凋亡，呈剂量依赖性，对于CD4+及CD8+T细胞的凋亡作用无显著差异。而对胸腺细胞没有影响，与激素作用机制不同，后者既能诱导外周T细胞凋亡，又能够诱导胸腺细胞凋亡。雷公藤甲素能够诱导DC凋亡，对成熟DC作用更强，抑制DC成熟以及抗原提呈功能，呈剂量依赖性，同时，也可通过调节DC功能来介导机体的免疫抑制活性。抑制B细胞增殖及下调B细胞活化分子以及抗炎等机制，来达到免疫调节作用。

雷公藤甲素在发挥强大的免疫抑制作用的同时，不会严重损害人体正常的免疫系统监护作用，不诱发肿瘤，不会引起严重感染，对活化T细胞的抑制作用最强，而对静止T细胞作用较弱，因此不会产生严重的不良反应。另外，雷公藤的免疫抑制作用多靶点、多部位，既能作用于T细胞、DC及B细胞等多种细胞，又能抑制多种细胞因子、黏附分子及趋化因子的分泌。

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(本文编辑：李珊珊)