急性冠脉综合征新型抗凝药物研究进展

1 直接凝血酶抑制剂

在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中应用的抗凝药物要求起效快、疗效确切、作用时间短并且可逆。近年来，新研究开发的直接凝血酶抑制剂符合上述要求，代表药物有比伐卢定、达比加群、阿加曲班等。

1.1 比伐卢定 (Bivalirudin)

比伐卢定是凝血因子Ⅱ抑制剂，无论是循环中的还是与血栓结合的凝血酶，比伐卢定均可直接抑制其活性，发挥抗凝作用。

比伐卢定在接受PCI的冠心病患者中抗凝效果的循证医学证据最为充分。HAS、CACHET、REPLACE-1、REPLACE-2、ARNO及EVEN等研究比较了比伐卢定和普通肝素的抗凝效果，结果表明，与普通肝素相比，比伐卢定可以降低非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)及稳定型缺血性心脏病患者的住院死亡率、心肌梗死或靶血管血运重建的联合终点事件发生率，且显著减少了大出血风险[1-6]。对BAT、CACHET、REPLACE-1、 REPLACE-2以及ACUITY研究的荟萃分析表明，与普通肝素相比，比伐卢定能降低患者的死亡率，减少再发心肌梗死、靶血管血运重建和大出血的风险；对糖尿病、肾功能不全、高血压以及年龄>65岁患者的亚组分析证实了比伐卢定的优势[7]。

HORIZONS-AMI研究比较了比伐卢定与普通肝素联合血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的抗凝效果，结果显示，比伐卢定组24 h内急性支架内血栓发生率增加，但在30 d时急性支架内血栓发生率两组无差异；比伐卢定组30 d主要不良心血管事件 (MACE)、心源性死亡和全因死亡减少，特别是大出血风险显著降低。这提示无论是出血还是缺血事件方面，比伐卢定都更具优势[8]。该研究的3年随访结果表明，比伐卢定减少了ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的心源性死亡率，这可能是由于比伐卢定减少了出血事件、获得性血小板减少症和再梗死的发生[9]。Ndrepepa等[10]将ACUITY以及ISARREACT 4研究纳入的3 798例非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者分为比伐卢定组和普通肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组。结果显示，两组的有效性终点(死亡、再梗死和靶血管血运重建的联合终点)无差异，而比伐卢定组的安全性终点(大出血发生率)明显降低。EUROMAX研究比较了需行PCI的STEMI患者在院前转运途中，静脉使用比伐卢定和普通肝素或低分子肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对终点结局的影响。结果发现，比伐卢定组的主要终点和次要终点均有所降低，尤其是出血风险显著降低，但增加了24 h内急性支架内血栓的发生。研究表明，直接凝血酶抑制剂可抑制炎症和凋亡，减轻再灌注损伤和心肌重构，改善缺血后心功能下降，缩小梗死心肌面积。普通肝素会使循环中抗血管生成肽水平升高，抑制梗死后心肌修复。这可能就是比伐卢定效果优于普通肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的原因之一[11]。

ISARREACT 4研究表明，比伐卢定和阿昔单抗两组的主要终点 (死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建) 相似，但比伐卢定减少了大出血发生率[12]。Showkathali等[13]发现，在普通肝素基础上分别联用比伐卢定和阿昔单抗的30 d死亡、支架内血栓、冠状动脉搭桥术(CABG)无关性大出血、院内死亡、1年死亡以及1年支架内血栓发生率均无显著差异，比伐卢定未能减少出血事件。该研究属于回顾性研究，证据水平较局限，但也说明了比伐卢定在改善MACE方面与GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂效果相似。

Hamon等[14]回顾性比较了3 377例使用比伐卢定和3 609例使用普通肝素 (联合或不联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂) 拟行PCI患者的临床资料。结果显示，比伐卢定组中需输血的患者较少，住院时间也较短。因缺乏经费提前终止的BRAVE-4研究比较了普拉格雷联合比伐卢定、氯吡格雷联合普通肝素在STEMI患者中的抗凝效果。研究纳入578例患者，两组的主要终点 (30 d全因死亡、再发心肌梗死、明确的支架内血栓、梗死相关动脉再血管化、卒中、大出血) 以及出血事件均无差异，未发现预期的临床净获益。按理论推算，普拉格雷联合比伐卢定可减少40%的相对危险度。然而，该研究样本量较少，使其检验能力从80%降至51%，其阴性结果有待大规模随机临床试验证实[15]。

正在进行中的NAPLES Ⅲ研究是一项单中心、双盲、前瞻性随机对照研究。该研究根据Nikolsky出血评分入选接受PCI的出血高危患者，比较了比伐卢定和普通肝素的抗凝疗效，随访时间为12个月，以出血事件为主要终点。该研究可能进一步明确比伐卢定在减少出血方面的优越性[16-17]。

1.2 达比加群 (Dabigatran)

达比加群酯是一种新型非肽类直接凝血酶抑制剂，经口服吸收后在体内转化为具有直接抗凝活性的达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合后，阻断凝血途径。RE-DEEM研究在急性冠脉综合征(ACS)患者中比较了双联抗血小板治疗基础上加用达比加群和安慰剂的抗凝效果。结果发现，达比加群组的心血管终点事件有所减少，但出血风险显著升高[18]。目前，达比加群尚未能应用于ACS患者PCI围术期的抗凝治疗。

1.3 阿加曲班 (Argatroban)

阿加曲班是高选择性凝血酶抑制剂，能直接与凝血因子Ⅱa结合，灭活循环中游离的、与纤维蛋白结合的凝血酶，间接抑制凝血酶产生，从而发挥抗凝作用。

阿加曲班在PCI术中应用的经验非常有限。多项前瞻性队列研究 (ARG216、ARG310、ARG311) 证实了阿加曲班在大多数患者围术期中的疗效满意，包括全因死亡、紧急血运重建或24 h内心肌梗死的联合终点发生率为6.3%，大出血发生率为0.9%[19]。Hirahara等[20]和Rössig等[21]进行的2项小规模随机研究均未能证实阿加曲班对非肝素诱导的血小板减少症 (HIT)的有效性和安全性。

2 Ⅹ因子抑制剂

Ⅹa因子抑制剂能阻断凝血瀑布的内源性、外源性途径。间接Ⅹa因子抑制剂需要AT-Ⅲ作为辅助因子，不能抑制与凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子；而直接Ⅹa因子抑制剂(如利伐沙班和阿哌沙班)则可直接作用于Ⅹa因子活性中心，能抑制血浆中游离的以及被凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子。

2.1 利伐沙班 (Rivaroxaban)

利伐沙班是一种可逆性直接Ⅹ因子抑制剂，能抑制凝血酶原转化为凝血酶。ATLAS ACS TIMI-46研究评价了利伐沙班在ACS患者中不同剂量的抗凝效果。与安慰剂相比，利伐沙班显著降低了主要联合有效终点 (死亡、心肌梗死、卒中或严重再发心肌缺血、6个月内需再次血运重建)以及次要联合有效终点 (死亡、心肌梗死或卒中)，且出血风险与剂量呈正比。提示利伐沙班能有效减少MACE发生，但可能增加出血风险[22]。ATLAS ACS TIMI-51研究证实，利伐沙班显著降低了主要终点，但增加了与CABG无关的出血和颅内出血；两组的致命性出血发生率无差异。这提示利伐沙班可以减少近期发生ACS患者的心血管事件，但依旧无法避免其出血风险的增加[23]。

基于上述研究结果，欧洲动脉血栓事件预防委员会认为，将低剂量利伐沙班联合双联抗血小板治疗作为ACS患者的二级预防策略是安全、有效的，并建议对心肌损伤标志物升高的ACS患者给予利伐沙班(2.5 mg，每日2次)联合标准抗血小板治疗。

2.2 阿哌沙班 (Apixaban)

阿哌沙班是另一种高选择性、可逆性直接Ⅹ因子抑制剂。APPRAISE研究评价了ACS患者发病后7 d内使用阿哌沙班的抗凝效果。结果显示，与安慰剂相比，阿哌沙班可降低缺血性事件，但呈剂量依赖性地增加了出血风险；其安全性和有效性受基础抗血小板药物应用的影响[24]。由于出血事件增加而提前终止的APPRAISE-2研究表明，心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中的联合终点在阿哌沙班组和安慰剂组中无显著差异；但阿哌沙班增加了颅内出血和致命性出血的发生率[25]。

2.3 磺达肝癸钠 (Fondaparinux)

磺达肝癸钠是一种新型、生物合成Ⅹ因子抑制剂。OASIS-5研究表明，在NSTE-ACS患者中，磺达肝癸钠和依诺肝素的MACE发生率无明显差异；但磺达肝癸钠可减少50%的严重出血[26]。OASIS-6研究的PCI亚组分析显示，在STEMI患者中，磺达肝癸钠与普通肝素两组的主要终点事件、出血并发症均无差异；但磺达肝癸钠组的直接PCI术中导管内血栓、冠状动脉并发症发生率均高于普通肝素组[27]。目前，磺达肝癸钠是否可用于PCI术中抗凝还存在争议。

3 小结

直接凝血酶抑制剂和Ⅹ因子抑制剂可降低出血风险，改善患者的远期预后，避免HIT等肝素相关并发症。合理使用抗凝药物，应警惕潜在出血风险[28]，权衡获益和风险。

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(收稿：2014-05-22 修回：2014-10-03)

(本文编辑：孙雯)

200120 上海，同济大学附属东方医院心内科

刘学波，Email: lxb70@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.002