晚期肾癌病人靶向药物治疗的不良反应护理进展

袁芳臻，杜 华

晚期肾癌病人靶向药物治疗的不良反应护理进展

袁芳臻，杜 华

肾癌;晚期;靶向治疗;不良反应;护理

晚期转移性肾癌对放化疗均不敏感,免疫治疗及生物化疗总体有效率仅10%～20%,并有严重不良反应[1]。随着对肾癌发生机制的研究深入,针对肿瘤发生发展的关键分子作为靶点,从而达到抑制肿瘤生长的作用。靶向治疗现已成为晚期肾癌病人的主要治疗方法。近年来,先后批准了索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、贝伐珠单抗、依维莫司、帕唑帕尼、阿西替尼等用于晚期肾细胞癌的治疗[2]。舒尼替尼能提高晚期肾癌病人总生存率,已成为晚期肾癌的一线治疗方案[2]。靶向治疗过程中出现的各种不良反应影响病人的生活质量,严重不良反应需要减量或停用药物,使病人不能从靶向治疗中获益,因此对晚期肾癌病人靶向治疗过程中出现的不良反应进行监测或及时处理和护理对治疗尤为重要,不良反应评价参照美国国立肿瘤研究所(NCI-CTC)分级标准(4.03版)[3]。以下就此做一综述。

1 酪氨酸激酶抑制剂不良反应及护理

现美国食品和药物管理局(FDA)批准用于晚期肾癌的抗血管生成靶向治疗药物有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼及阿西替尼。这类药物主要抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGF)、Flt-3、kit等,达到抑制肿瘤血管及肿瘤生长的作用。舒尼替尼及帕唑帕尼现已成为晚期肾癌的一线治疗药物[2]。索拉非尼及阿西替尼成为一线治疗失败后的二线治疗药物[2]。该类药物不良反应谱相似。其常见的不良反应及护理如下。

1.1 手足综合征 索拉非尼致手足综合征发生率为30%～51%,舒尼替尼为29%[4]。手足综合征表现为手或足的感觉异常、麻刺感、烧灼感或疼痛感。分为3度。Ⅰ度:手和(或)足的麻木、感觉迟钝、感觉异常、无痛性肿胀或红斑和(或)不影响正常活动的不适。Ⅱ度:手和(或)足的疼痛性红斑和肿胀(和)或影响病人日常活动的不适。Ⅲ度:手和(或)足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛或使病人不能工作或进行日常活动的严重不适。痛感强烈,皮肤功能丧失,比较少见[5]。发生Ⅲ度的手足皮肤反应需要减量或停用药物,待皮肤反应降至1级、2级时可继续应用。护理指导:指导病人穿着宽松、透气性好的布鞋;改变足部受力习惯,避免长时间站立,防止足部受压;避免接触洗洁精、碱性等对皮肤有刺激的洗涤用品;将硫酸镁溶于温水中,每日早晚共2 次,浸泡于皮肤患处20 min 后擦干,再将含尿素的软膏或芦荟汁涂抹于患处,足部病变病人涂药后穿棉袜保持整晚[6]。加强皮肤护理,避免继发感染;避免压力或摩擦;严重者可应用皮质类固醇乳液;必要时使用抗真菌药或抗生素治疗;推荐10%的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯。

1.2 皮疹 面部红斑在索拉非尼治疗病人中的发生率约为63%[7]。最常发生于治疗的前2周,早期可有头皮感觉异常,继续用药这些反应可逐渐减轻,在6周～7周后症状逐渐消失[8]。应用舒尼替尼治疗的病人面部可出现丘疹脓疱性皮疹。护理指导:指导病人穿着柔软、舒适的棉质内衣,并保持床单元清洁;避免使用过热水沐浴,沐浴后及时涂抹维生素E乳膏以保湿;皮疹发痒时避免抓挠,以防皮肤破损继发感染,给予雷炉洗剂外用以止痒；减少日晒时间,使用防晒系数高的防晒霜;外出打伞、戴太阳帽等,采取防晒、避光措施;男性病人颜面部出疹期间避免剃须,以防不慎刮破皮肤导致感染。同时,避免进食海鲜等容易致敏的食物[9]。必要时咨询皮肤科专业医师。必要时局部应用皮质类固醇软膏或抗生素治疗。

1.3 消化道不良反应 腹泻是酪氨酸激酶抑制剂的最常见的不良反应。应用索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼及阿西替尼的发生率分别为43%、61%、52%、55%[4]。另外常见胃肠道不良反应有恶心、食欲减退、厌食、口腔炎、呕吐等。3级、4级不良反应需要减量或停用药物。护理指导:治疗前向病人说明靶向治疗药物常见不良反应及应对措施。舒尼替尼推荐与食物同服或不同服均可。以12.5 mg 为梯度单位增加或减少剂量或者中断治疗。索拉非尼空腹或伴低脂、中脂饮食服用。若发生恶心、呕吐,调整服药时间,即进食前1 h 或进食2 h 后服药;建议少量多餐;避免进食气味重、辛辣油腻食品,避免过敏、高渗性食品及产气性食品,饮食结构以高蛋白、高热量为宜;进食前即服用盐酸昂丹司琼口腔崩解片。腹泻可应用洛哌丁胺、地芬诺酯治疗;脱水严重的病人要及时补充水和电解质。服药期间食用少渣、低纤维、易消化食物,避免食用加重腹泻的食物可减少腹泻反应的发生率,注意观察大便的性质、量、次数、形状、颜色等,保持肛门清洁、干燥,便后用温水清洗。发生3级、4级严重腹泻需要停药。对厌食病人可应用醋酸甲地孕酮160 mg,每日1次口服。

1.4 心血管不良反应 高血压是靶向药物治疗的常见不良反应。应用舒尼替尼高血压的发生率为30%,帕唑帕尼为40%,阿西替尼为40%。应用舒尼替尼及索拉非尼发生3级、4级高血压不良反应的发生率分别是8.3%和6.5%[10,11]。Rini等[12]研究发现,在舒尼替尼治疗过程中出现高血压或者高血压加重者,其疗效更好。高血压是否可以作为舒尼替尼治疗肾透明细胞癌的疗效预测因子是目前临床研究的一个热点。在既往未经治疗的晚期转移性肾细胞癌病人的研究中,舒尼替尼组和干扰素-α(IFN-α)组分别有13%(50/375)和3%(12/360)的病人出现左室射血分数(LVEF)值低于正常值下限;分别有10例(3%)和3例(1%)病人出现LVEF 值低于50%,且较基线值下降20%以上[13]。对伴有心脏危险因素的病人口服靶向药物,尤其是舒尼替尼,治疗前应行超声心动检查,进行基线射血分数评价。治疗过程中,病人如出现充血性心力衰竭症状,应立即终止治疗;如果病人虽未出现充血性心力衰竭的症状但伴有射血分数<50%或较基线下降20%,则需中断或减量治疗[14]。护理指导:做好饮食宣教,嘱病人进低盐清淡饮食;注意休息,保持充足睡眠;密切观察病人的血压变化,每天测血压2次。同时做好用药护理，遵医嘱应用抗高血压药物，常用的抗高血压药物包括噻嗪类利尿药、β受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体抑制药和钙通道拮抗药[15]。维拉帕米及地尔硫卓等非二氢吡啶类禁用。将目标血压控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。必要时行心电图及心脏彩超检查。

1.5 血液学毒性 舒尼替尼治疗后发生中性粒细胞减少77%,淋巴细胞减少68%,贫血79%,血小板减少68%[10]。应用索拉非尼发生中性粒细胞减少8%[16],较舒尼替尼血液学毒性较小。舒尼替尼治疗肾癌病人的血液学不良反应同国外报道的不尽相同,其中血小板减少症3级或4级较西方国家研究报道的发生率高,应予重视[17]。3级、4级的中性粒细胞减少及血小板减少需要停药,可应用重组人粒细胞刺激因子。贫血可应用重组人红细胞生成素,并补充铁剂。血小板降低可应用血小板生成素治疗,严重时输注血小板。护理指导:告知病人靶向治疗可能导致骨髓抑制,需要密切监测血常规,每周1次。治疗过程中观察病人有无贫血貌、感染的表现及全身有无出血点、淤点、淤斑等出血表现,观察病人有无咯血、黑便、便血、鼻出血等,一旦发现,及时处理，并告知医生,必要时遵医嘱应用药物治疗。另保持病房清洁卫生,告知病人生活上注意养成好的卫生习惯,预防感染的发生。

1.6 甲状腺功能减退 舒尼替尼治疗的病人中有85%发生甲状腺功能低下,其中84%有甲状腺功能减退的症状或体征[18],其发生机制不明,可能与淋巴细胞浸润、碘摄取障碍以及抑制甲状腺过氧化物酶活性有关。因此，对应用舒尼替尼治疗的病人建议进行基线甲状腺功能的实验室检查。甲状腺功能低下的病人在治疗之前应遵医嘱给予相应的标准治疗。治疗过程中密切监测甲状腺功能低下的症状和体征。对有甲状腺功能低下症状和体征的病人应进行甲状腺功能检查,并相应给予标准治疗。其他靶向药物如阿西替尼也可导致甲状腺功能低下,发生率为32%。护理指导:向病人说明靶向治疗可能导致甲状腺功能低下，治疗过程中遵医嘱每2月检查1次促甲状腺激素(TSH)及血清游离三碘甲状原氨酸(FT3)、血清促甲状腺素(FT4)。一般不需要停用靶向治疗。对有症状的病人及TSH明显升高(>10 mIU/L)的病人遵医嘱行激素替代治疗,补充左旋甲状腺素片。

2 人血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体

2014版欧洲临床肿瘤协会肾癌指南中贝伐单抗联合干扰素可作为晚期肾癌的一线治疗方案,对低中危病人有效[2]。贝伐单抗与人血管内皮生长因子结合并阻断其生物活性。与索拉非尼类不同,该药静脉应用。贝伐单抗临床常见不良反应有发热、厌食、疲乏、出血、高血压等。最常见的实验室检查是蛋白尿及中性粒细胞减少。另外,动静脉栓塞并发症较其他靶向药物多。因贝伐单抗可导致切口延迟愈合,应用该药物前后4周不能行手术治疗。护理指导:对应用贝伐单抗治疗的病人遵医嘱告知手术前后4周需要停用。定期行血常规、止凝血功能及尿液检查。监测病人血压。对有血栓形成高危病人遵医嘱预防性应用小剂量低分子肝素抗凝治疗。若治疗过程中出现下肢静脉血栓,遵医嘱给予低分子肝素、华法林抗凝治疗,监测血液国际标准化比值;指导病人抬高患肢;多食蔬菜、水果,以保持大便通畅;禁忌按摩患部,以防栓子脱落;注意观察患肢皮肤颜色、温度和肿胀变化[9]。

3 哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mTOR)抑制剂

目前欧美已经批准替西罗莫司及依维莫司治疗转移性肾癌。替西罗莫司可作为高危转移性透明性细胞癌病人的一线治疗方案[19]。依维莫司主要用于非透明细胞型转移性肾癌及其他靶向药物治疗失败的肾癌病人。两种药物有相似的不良反应,可导致贫血、血脂代谢异常及血糖代谢异常。与其他靶向药物不同,可导致高胆固醇血症、高三酰甘油血症及高血糖。必要时遵医嘱应用降脂及降糖药物。另外,mTOR抑制剂有呼吸道毒性。依维莫司可导致间质性肺炎,病人出现呼吸困难。X线胸片提示毛玻璃样变或肺实变。因可导致呼吸衰竭,需要积极治疗,遵医嘱用皮质激素治疗[20]。护理指导:对应用mTOR抑制剂治疗病人,需要定期监测血糖、血脂、血常规,若出现高脂血症或高糖血症,给予相应的饮食指导,比如低脂饮食,少吃甜的食物。告知病人治疗过程中若出现呼吸困难,需要及时就医,行胸片或肺部CT检查,排除有无肺部病变。治疗过程中注意个人卫生,因应用该类药物病人免疫力低下,易导致各种感染。

4 小结

靶向治疗药物可以延长晚期肾癌的无进展生存期,有可靠的治疗效果,但治疗过程中,需要密切观察病人反应,定期行血、尿等方面检查,及时发现药物不良反应,并及时处理给予相应的护理指导,使药物达到治疗效果的同时对病人的损害达到最小。随着靶向药物的研究深入,相信会使更多的晚期肾癌病人受益。

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(本文编辑孙玉梅)

Nursing progress on adverse reactions of patients with advanced kidney cancer receiving targeted drug therapy

Yuan Fangzhen,Du Hua

(First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Anhui 230022 China)

袁芳臻,本科,单位:230022,安徽医科大学第一附属医院;杜华(通讯作者)单位:230022,安徽医科大学第一附属医院。

R473.73

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2015.10.004

1009-6493(2015)04A-1163-03

2014-09-18;

2015-03-11)