虎杖治疗痛风的作用机制研究进展

叶茂高 高祥福

（浙江中医药大学第一临床医学院·杭州 310053）

近年来，随着生活水平的提高，生活方式及饮食结构的改变，痛风的患病率逐年上升。在过去的三年多时间里，全球痛风的患病率增加了一倍[1]。痛风日渐成为威胁人类健康的重要代谢性疾病之一。

痛风，是一种嘌呤代谢异常导致组织器官损伤的疾病，临床上常表现为血尿酸升高、尿酸盐沉积所导致的反复发作的急、慢性关节炎和软组织损伤。高尿酸血症不仅引起痛风性关节炎、关节畸形，而且容易导致痛风性肾病、高血压以及心血管疾病[2]。在长期的临床实践及众多的科学研究中发现，虎杖治疗痛风疗效确切，笔者就虎杖治疗痛风的作用机制研究进展进行综述。

1 虎杖功效及现代药理学研究

虎杖为蓼科蓼属多年生草本植物虎杖的干燥根茎和根，味微苦，性微寒；归肝、胆、肺经；具有清热解毒，散瘀止痛，利湿退黄等功效。临床上，虎杖常用于治疗痛风、关节痹痛、高血脂等疾病［3］。

现代药理学研究发现，虎杖根和根茎含游离蒽醌及蒽配甙，主要为大黄素、大黄素甲醚等；还含有芪类化合物,如白藜芦醇、虎杖甙等[4]。药理学研究证明虎杖中含有多种有效改善痛风的成分，其中主要为蒽醌类化合物、白藜芦醇等[5]，蒽醌类化合物中的大黄素具有显著的降低尿酸作用，其机制与抑制黄嘌呤氧化酶活性相关，白藜芦醇具有明显抑制炎症反应的作用，其机制与下调TNF-α的活性，减少对T细胞的刺激，从而使炎症因子的释放减少[6]。

2 虎杖治疗痛风的相关研究进展

2.1 虎杖控制高尿酸血症的研究

大量研究表明，目前全球高尿酸血症的患病率高达5%～25%，约5%～12%的高尿酸血症最终可发展为痛风。高尿酸血症是血液中尿酸盐浓度过饱和的一种病理状态，其不仅与通风、痛风性关节炎相关，而且与高血脂、冠心病、脑血管意外等疾病皆具有显著的相关性，对人类健康造成严重威胁。因此研究控制高尿酸血症的药物具有重大的临床意义。

2.1.1 抑制黄嘌呤氧化酶活性 痛风是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，以黄嘌呤氧化酶（XOD）为靶点的药物是一类重要的抗痛风药物。闫云霞等[7]人研究虎杖醇提取液对高尿酸血症小鼠的降尿酸作用，结果提示虎杖醇提液活性成分主要为大黄素，与对照组相比，模型组可显著降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，促进尿酸排泄，并抑制肝脏中黄嘌呤氧化酶活性,从而发挥降尿酸作用。

2.1.2 对尿酸转运蛋白URAT1、OAT1和OAT3表达的影响尿酸在肾小管内重吸收及分泌是通过不同的转运蛋白完成,其中表达在刷状缘侧膜的尿酸-有机阴离子交换蛋白(URAT1)负责尿酸的重吸收,而表达在基底侧膜的有机阴离子转运蛋白(OAT1、OAT3)则负责尿酸的排泄。因此, URAT1、OAT1和OAT3的基因含量变化, 可以反映高尿酸血症的发展程度。

吴杲等[8]人发现虎杖苷可显著降低高尿酸血症小鼠血尿酸水平,其低(5mg/kg)、中(10mg/kg)、高(20mg/kg)剂量均能显著降低高尿酸血症小鼠血尿酸水平，其机制与虎杖苷抑制尿酸重吸收转运蛋白URAT1的mRNA水平、增加有机阴离子转运因子OAT1、OAT3mRNA转录水平相关,从而增强肾脏对尿酸的排泄能力。

2.2 虎杖治疗痛风性关节炎的相关研究进展

痛风性关节炎是由于尿酸代谢异常，体内尿酸积聚过多而产生的疾病，其中半数以上的患者首先在第1跖跗关节发病，其次是足背、足跟及踝关节，主要表现为关节局部肿胀、皮肤暗红、压痛明显等。虎杖作为临床上常用的治疗痛风性关节炎的中草药，具有清热解毒、散瘀止痛的功效，因此研究虎杖治疗痛风性关节炎的作用机制具有重要的临床价值。

2.2.1 降低前列腺素E2的表达水平 前列腺素E2(PGE2)是一种重要的细胞生长和调节因子，其作用为扩张血管，增加器官血流量，降低血管外周阻力，降低血压，使支气管平滑肌舒张，降低通气阻力等。但局部PGE2浓度的增加却可促进炎症的进展，促进胶原酶和其他中性蛋白酶的产生,导致软骨基质崩解、软骨吸收和骨破坏。Robinson等发现,痛风病人滑液中PGE2浓度升高。在痛风性关节炎的发病及药物治疗中 ,PGE2所起的作用也越来越受到重视。

王斌[9]等人研究虎杖提取物防治急性痛风性关节炎，采用尿酸钠结晶造急性痛风性关节炎大鼠模型,放射免疫法测定虎杖提取物对急性痛风性关节炎大鼠血清PGE2水平的影响。结果提示:与对照组相比,模型组大鼠PGE2的含量明显升高,虎杖提取物180mg/kg、360mg/kg可显著减少PGE2的含量(P＜0.05)，且呈剂量依赖性。结论:虎杖提取物可能通过降低PGE2的水平来发挥防治急性痛风性关节炎的作用。

2.2.2 增强PPAR-ɣ蛋白的表达和PPAR-ɣmRNA的复制 过氧化物酶体增殖物活化受体ɣ（PPAR-ɣ）是过氧化物酶体增殖物激活受体中一员，具有调节目标基因表达及核内受体转录因子活化的功能。PPAR-ɣ可介导抑制单核细胞炎症因子TNF-α、IL-1、IL-2和IL-6的生成,产生抗炎的作用，具有造福病患及服务临床的潜力。

侯建平等[10-11]人通过足关节注射尿酸钠溶液复制急性痛风性关节炎模型，分离后腿膝关节滑膜组织,采用免疫组织化学法探讨虎杖提取物对尿酸钠致痛风性关节炎家兔滑膜组织PPAR-ɣ的影响。结果提示虎杖提取物能提高PPAR-ɣ在滑膜组织的阳性表达率,增强PPAR-ɣmRNA的复制。结论:虎杖提取物可能通过增强PPAR-ɣ蛋白的表达和PPAR-ɣmRNA的复制来防治痛风性关节炎。

2.2.3 抑制ICAM-1和NF-κBp65的表达 ICAM-1即细胞间黏附分子-1，属于黏附分子中免疫球蛋白超家族(IGSF)中的成员，是介导黏附反应重要的一个黏附分子。ICAM-1在促进炎症部位的黏连性、侵润方面等关系密切，同时对调节机体免疫反应中起重要作用。急性痛风性关节炎大鼠滑膜组织中ICAM-1表达明显升高。转录因子（NF-κBp65）在诱导因子表达方面起着关键的调控作用，广泛参与炎症反应、免疫应答及细胞增殖等多种生理、病理的基因调控。

王斌[12]等人 通过用虎杖提取物治疗急性痛风性关节炎大鼠模型，观察虎杖提取物对滑膜组织中ICAM-1和NF-κBp65表达的影响。结果提示：与对照组比较,模型组I-CAM-1和NF-κBp65蛋白表达显著增加,虎杖提取物组可显著减少ICAM-1和NF-κBp65蛋白的阳性表达面积及积分光密度值。结论：虎杖提取物是通过抑制大鼠滑膜组织中ICAM-1和NF-κBp65的异常表达来发挥对痛风性关节炎的防治作用。王鹏[13]等通过观察白藜芦醇对急性痛风性关节炎大鼠的影响，研究结果显示：与对照组比较，白藜芦醇组可降低关节滑膜NF-κBp65的表达，减轻了急性痛风性关节炎大鼠踝关节组织的水肿和炎性细胞浸润。2.2.4 激动沉默调节因子1 沉默调节因子1（Sirt1）为Sirtuins家族成员之一，与炎症、细胞增殖、分化和衰老等密切相关。陈海燕等[14]人通过建立小鼠高尿酸血症模型及小鼠急性痛风性关节炎模型发现，与空白组比较，白藜芦醇可以明显起到降尿酸和炎症控制的作用，其机制与白藜芦醇促进Sirt1基因的表达，进而起到降尿酸和炎症调节的作用来预防和治疗痛风的发作。

3 小结与展望

目前，口服秋水仙碱和小剂量非甾体类消炎药是预防痛风发作的一线药物，但秋水仙碱常引起胃肠道不适、肾脏损害及骨髓抑制等，而服用非甾体类消炎可导致心血管疾病和胃出血风险。一线药物治疗无效时，将采用小剂量糖皮质激素。但治疗指南由于使用糖皮质激素可能带来的多种不良反应，将糖皮质激素列入二线预防药物。因此研究新的药物预防及治疗痛风具有重大的临床价值和市场需要。虎杖降尿酸、治疗痛风性关节炎疗效确切，且具有价格便宜、副作用小的优点，虎杖为研发一种新的治疗痛风药物带来新的希望。

对于痛风的预防远胜于痛风的治疗，降尿酸治疗是对痛风发作的有效预防。因此降尿酸治疗对于大多数痛风患者来说都是适用的。尿酸转运蛋白是治疗高尿酸血症的新靶点，对该领域的研究具有深远的基础和临床意义。现有的研究表明，虎杖具有抑制有机阴离子交换蛋白表达水平及增加有机阴离子转运蛋白的表达水平，从而增强了肾脏对尿酸的排泄能力，该作用机制为开发虎杖成为新一代的预防和治疗高血酸血症的药物提供理论依据。

虎杖治疗痛风的作用机制进行了大量的动物实验研究，研究发现虎杖具有良好的降尿酸与治疗痛风性关节炎的作用。由于药物成分的复杂多样，虎杖治疗高尿酸血症与痛风性关节炎表现出多途径、多靶点的特点,但虎杖降尿酸与治疗痛风性关节炎疗效确切，或成为研发新的治疗痛风药物的突破口。

[1]Smith E, Hoy D, Cross M, et al: The global burden of gout: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis 73: 1470-1476,2014.

[2]LIAN-YUN LI and JIA-XIANG NI: Efficacy and safety of ozonated autohemotherapy in patients with hyperuricemia and gout: EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 8:1423-1427,2014

[3]王鸣慧，牛雯颖，韩翠翠,等.虎杖不同提取物对急性血瘀大鼠血液流变学的影响［J］.中医药信息，2011，39(3)：27-29.[4]张清峰，付莹娟等.高效液相色谱法同时测定虎杖中五种活性成分[J].现代食品科技,2014,3(30):216-219.

[5]肖凯,宣利江,徐亚明,等.虎杖的化学成分研究.中国药学杂志，2003，38(1)：12.

[6]肖方喜,陈璐璐,等.白藜芦醇对高脂喂养诱导的脂肪肝大鼠血清TNF-α含量的影响[J].中国康复，2008,6(23):377-379.

[7]闫云霞，杨中林,等.虎杖降尿酸作用初步研究[J].亚太传统医药，2015，8(11)：7-9.

[8]吴杲，吴汉斌，蒋红.虎杖苷的降尿酸作用及其机制研究[J].药学学报，2014；49(12):1739-1742.

[9]王斌,侯建平，等.虎杖提取物对急性痛风性关节炎大鼠血清PGE2水平的影响[J].中国中医基础医学杂志，2008；12(14):944-945.

[10]侯建平.虎杖提取物对尿酸钠致痛风性关节炎家兔滑膜组织PPAR-ɣ的影响[J].中药药理与临床,2010,26(5):76-79.

[11]林金朝.虎杖提取物对实验性痛风的作用及机理分析[J].亚太传统医药，2012,11(8)：21-22.

[12]王斌，侯建平,等.虎杖提取物对模型大鼠滑膜组织黏附分子与核转录因子表达的影响[J].中药新药与临床药理，2008，6(19)：434-437.

[13]王鹏，丁慧,等.白藜芦醇对急性痛风性关节炎大鼠的影响[J].现代生物医学进展，2014,15(14)：2871-2874.

[14]陈海燕.痛风小鼠模型的建立及白藜芦醇对其干预作用[D].上海，复旦大学，2013.