脾脏Burkitt淋巴瘤合并肝细胞癌患者组织病理学特点

常 静 宗 哲 祖可佳 刘 晖 王欣欣 吕福东

脾脏Burkitt淋巴瘤合并肝细胞癌患者组织病理学特点

常 静1宗 哲2祖可佳1刘 晖1王欣欣1吕福东1

目的：分析脾脏Burkitt淋巴瘤合并原发性肝细胞癌的临床病理特征。方法：接收临床诊断为脾脏淋巴瘤合并肝癌患者脾、肝活检组织标本一例，采用HE、免疫组化染色(EliVision法)技术，结合临床资料分析其组织病理学特征。结果：脾脏组织大部分被肿瘤组织取代，肿瘤细胞呈弥漫分布、实性片状浸润，呈中等大小，形态较一致，核染色质疏松，可见核仁；肿瘤细胞间见“星空”现象，伴坏死。免疫组化染色CD20(+)、CD10(+)、Bcl-6(+)、Mum-1(+)、CD79α(+)、Ki-67(阳性指数约100%)，而GPC-3、Hepatocyte、CD3、CD30、CD68、Bcl-2、CD4、CD8、CD45RO、AE1/AE3均阴性(-)。肝脏肿瘤细胞分化程度不一，高分化区域肿瘤细胞轻度异型，细胞密集，胞浆嗜酸丰富，核染色质细颗粒状，核仁不多见；低分化区域肿瘤细胞异型性明显，细胞大小不等，胞浆宽广、部分透明，核大，染色质粗，核仁易见，并见瘤巨细胞。免疫组化染色GPC-3(+)、Hepatocyte(+)、CD34(+，肝窦毛细血管化)。结论：本例送检样本符合脾脏Burkitt淋巴瘤伴肝细胞癌组织病理及免疫表型特点。

脾脏；Burkitt淋巴瘤；肝细胞癌；形态学；免疫表型

原发于脾脏的恶性肿瘤较罕见，占人体各系统恶性肿瘤的比例不足1%[1]，最常见的是淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤约占20%[2-4]，而Burkitt淋巴瘤(Burkitt Lymphoma，BL)鲜有报道。本文报道一例原发性脾脏BL伴原发性肝细胞癌的组织病理学及免疫组化特点，为临床诊断和鉴别诊断积累资料。

1 材料与方法

1.1 临床资料

男性患者，70岁。CT检查发现脾脏占位，3周后入院。病历资料显示患者20余年前因胃溃疡行胃部分切除，并因手术输血感染丙肝，但无乙肝。体格检查见皮肤、巩膜轻度黄染，余无特殊。实验室检查项目中EB病毒抗体阳性(+)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)84.4U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)146.1U/L，甲胎蛋白(AFP )44.1ng/ml，均轻度升高。复查CT示脾脏占位病变可能为恶性，并见脾静脉栓子形成；肝脏右叶亦占位，直径约2cm，已于前期介入治疗，以及肝囊肿，胆囊多发结石。见图1。全麻下行脾切除+肝肿瘤切除+胆囊切除术。术中探查见，腹膜粘连严重，腹腔内有少量积液，肝脏表面光滑，胆囊旁可触及一2cm×2cm结节；脾与后腹膜及膈肌粘连较重，肿瘤位于脾实质内，肝和十二指肠韧带无淋巴结肿大；胆道、胰腺、盆腔未见异常。

1.2 组织病理学检查和免疫组化染色

活检标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，连续切片(厚5-6μm)，行常规HE染色和镜检。组织切片采用pH9.0的EDTA修复液微波修复后，进行免疫组化(EliVision法)染色。所用抗体为，脾脏：CD3、CD20、CD10、Bcl-6、Mum-1、CD79α、Hepatocyte、CD30、CD68、Bcl-2、CD4、CD8、CD45RO、AE1/AE3；肝 脏：GPC-3、Hepatocyte、CD34、CK19、Ki-67、p53、HBsAg、HBcAg。所有抗体均购自北京中杉生物技术开发有限公司。组化染色结果均根据组织内部阳性对照与阴性对照进行判断。

2 结 果

2.1 送检脾脏和肝脏肉眼观

送检脾脏大小为17cm×12cm×7cm，被膜完整，切面见结节状肿物占据脾脏大部(14cm×11cm×7cm)，呈灰白色，实性，质软-中，可见大片坏死，肿瘤与周围组织分界尚清，边缘残存少许灰褐色组织，切面实性、瘀血状。送检肝组织大小为5.5cm×4cm×4cm，距最近断端0.1cm被膜下见一灰白肿物，直径2.1cm，结节状，实性，质中，与周围组织分界清，周围肝组织呈小结节状。

2.2 脾脏和肝脏肿瘤组织显微镜观察

HE染色后，脾脏肿瘤细胞呈弥漫分布，实性片状浸润，中等大小，形态较一致，呈镶嵌样排列。部分肿瘤细胞胞浆较少，深嗜碱性，出现界限清楚的边缘；肿瘤细胞核圆形或卵圆形，体积较大，部分不规则；核膜厚、清晰；染色质疏松、细块状，可见核仁，部分可见多个核仁；核分裂象易见。肿瘤细胞间可见较多吞噬了凋亡细胞核碎片的巨噬细胞，形成 “星空”现象(图2A)，并于肿瘤周围见大片坏死区。肝脏肿瘤细胞呈粗梁状、小巢状及实性片状排列；分化好的区域，肿瘤细胞轻度异型，细胞密集，胞浆丰富、嗜酸性，核染色质细颗粒状，核仁不多见；分化差的区域，肿瘤细胞异型性明显，细胞间排列松散、无结构，呈实性片状，细胞大小不等，相差悬殊，体积增大者，胞浆宽广、部分透明，核大，部分呈空泡状，染色质粗，核仁易见，并见瘤巨细胞(图2B-2D)。

2.3 脾脏和肝脏肿瘤组织的免疫组化染色结果

脾脏：CD20(+)、Bcl-6(+)、CD10(+)、Mum-1(+)、CD79α(+)、Ki-67(阳性指数约100%)；CD3、CD30、CD68、Bcl-2、CD4、CD8、CD45RO、AE1/AE3均阴性(-)(图3A-3E)。肝脏： Hepatocyte(+)、GPC-3(+)、CD34(+，肝窦毛细血管化)；Ki-67(阳性指数约5%)、CK19、p53、HBsAg、HBcAg均阴性(-)(图3F-3H)。

2.4 病理学诊断

根据送检脾脏和肝脏肿瘤组织的大体观察、显微镜检查和免疫表型特点，病理学诊断：脾脏BL伴肝脏原发性肝细胞癌。

[本文图1-图3见封4]

3 讨 论

BL是一种倍增时间特别短的B细胞淋巴瘤，好发于淋巴结外或以急性白血病形式出现，肿瘤由形态单一、中等大小的转化B细胞组成，为高度恶性肿瘤，侵袭性强，预后差。BL患者临床表现无特异性，诊断困难，影像学检查只能发现占位病变，明确诊断只能依靠脾脏切除行病理学检查，尤其对于发生转移者，必须依靠手术切除，进行病理组织形态学观察及相关免疫组化、原位杂交、基因重排等检测确诊。本例患者不仅在脾脏发现淋巴瘤，而且存在肝脏原发肝细胞癌，极为罕见。

目前认为BL分为3种临床变异型[5]，即地方型、散发型和免疫缺陷相关型，每种类型都有不同的临床表现、形态学和生物学行为。地方型BL发生于非洲赤道附近，高峰年龄4-7岁，男女之比2∶1，是该地区儿童最常见的恶性肿瘤，研究显示，BL发生与地方性疟疾的地理分布一致[6]，其肿瘤细胞内多含有EB病毒基因。散发型BL发生于非洲以外，没有明显地域及气候特征，可见于儿童及成人，尤其是成人患者常以腹部肿块、B组症状(发热、体重减轻、盗汗)以及肿瘤溶解综合征的形式起病，患者骨髓受累常见(>25%)。散发型BL约占欧美成人淋巴瘤的30%-50%。相对于欧美患者，亚洲患者起病常为早期，较少骨髓及中枢神经系统受累。而30%左右的散发型BL病例可检测到EB病毒[7]。本例属于散发型，且原位杂交显示EB病毒抗体阳性，即存在EB病毒感染，为EB病毒阳性的散发型BL。国内文献曾报道原发于甲状腺的散发型BL一例，EB病毒阴性[8]；乳腺原发BL一例[9]。免疫缺陷相关型BL，多与HIV感染有关，也见于器官移植后服用免疫抑制剂的患者，淋巴结和骨髓是最常见受累部位[10]。BL肿瘤细胞中等偏强表达轻链限制区的膜IgM和B细胞相关抗原(CD19或CD20)、CD10、Bcl-6、CD38、CD77和CD43，近100%表达Ki-67，通常弱表达或不表达Bcl-2，TdT阴性。

脾脏BL组织病理学诊断主要应与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)相鉴别。首先，前者HE染色示肿瘤细胞中等大小，且形态较均一，呈镶嵌样排列，胞浆较少、强嗜碱性，核染色质疏松、细块状，并见“星空”现象；而后者肿瘤细胞体积较大，分布不均，形态差异较大，胞浆宽广、多为嗜酸性红染，核染色质粗，大核仁易见，不见“星空”现象。其次，二者的免疫表型存在差别，前者CD20、CD10、Bcl-6及Mum-1均为强阳性，且Ki-67阳性指数达100%，原位杂交EB病毒抗体阳性；后者CD10、Bcl-6及Mum-1同时阳性者罕见，且原位杂交EB病毒抗体多为阴性。只要掌握好各自特点，鉴别诊断并不难。

对于本例，脾脏BL发生的原因可能与介入治疗有关，患者行肝癌介入治疗过程中，体液免疫和细胞免疫均下降，造血系统各类型淋巴细胞之间的平衡被打破，当EB病毒免疫应答存在T细胞缺陷或不足时，使不同部位淋巴细胞感染及克隆性增生，由原来的潜伏感染状态进入大量复制期，从而导致脾脏BL的发生与发展。具体发生发展机制需进一步研究与探讨。

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本文第一作者简介：

常 静(1981-)，女，汉族，硕士研究生，住院医师

1 Brox A, Bishinsky J, I Berry G, et al. Primary non-Hodgkin lymphoma of the spleen[J]. Am J Hematol,1993,11(3-4): 165-171.

2 Kraus MD, Fleming MD, Vonderheide RH, et al. The spleen as a diagnostic specimen: a review of 10 years’experience at two tertiary care institutions[J]. Cancer, 2001, 91(11):2 001-2 009.

3 Ambulkar I,Kulkarni B,Borges A, et al. Primary non-Hodgkin, lymphoma of the spleen presenting as space occupying lesion; A case report and review of literature[J]. Leuk Lymphoma, 2006, 47(1): 135.

4 Ahmann DL, Kiely JM, Harrison EG Jr, et al. Three cases of diffuse large B cell lymphoma presenting as primary splenic lymphoma[J]. Yonsei Med J, 2005, 46(5): 703.

5 Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphomas: implication for clinical practice and translational research[J]. Hematology, 2009, 1: 523-531.

6 Mbulaiteye SM, Biggar RJ, Bhatia K,et al. Sporadic childhood Burkitt lymphoma incidence in the United States during 1992-2005[J].Pediatr Blood Cancer, 2009, 53(3): 366-370.

7 Kian TC, Miriam T, Richard Q, et al. Clinical characteristics, prognostic factors and outcomes of Burkitt lymphoma in adult Asians[J]. Lcuk Lymphoma, 2008, 49(4):824-827.

8 刘 光，李 琳，蔺会云.甲状腺原发性Burkitt淋巴瘤临床病理观察[J].诊断病理学杂志，2012,19(3): 175-178.

9 李伟松，陈 琥，肖学文.乳腺原发性Burkitt淋巴瘤1例[J].诊断病理学杂志，2013,20(10): 637-645.

10 Guech-Ongey M, Simard EP, Anderson WF, et al. AIDS-related Burkitt lymphoma in the United States: what do age and CD4 lymphocyte patterns tell us about etiology and/or biology[J]. Blood, 2010, 116(25): 5 600-5 604.

1首都医科大学附属北京佑安医院临床病理中心，北京 100000；2首都医科大学附属北京同仁医院急诊科，北京 100000

本文2014-10-10收到，2015-01-24修回

R733.2

A

1005-1740(2015)02-0055-03