西格列汀联合二甲双胍对糖耐量减低患者血浆C-反应蛋白和血脂水平的影响*

邓 旭,宁 实,徐丽君,梁园园,韩 秋,李凌冰,贾大林△(.中国医科大学附属第一医院心内科，沈阳 00；.武警辽宁省总队第二支队，沈阳 004；.武警辽宁省总队医院内二科，沈阳 004)



·临床探讨·

西格列汀联合二甲双胍对糖耐量减低患者血浆C-反应蛋白和血脂水平的影响*

邓 旭1,宁 实2,徐丽君3,梁园园3,韩 秋3,李凌冰3,贾大林1△
(1.中国医科大学附属第一医院心内科，沈阳 110031；2.武警辽宁省总队第二支队，沈阳 110034；3.武警辽宁省总队医院内二科，沈阳 110034)

目的 研究糖耐量减低(IGT)患者经西格列汀与二甲双胍干预治疗前后血清C-反应蛋白(CRP)与血脂浓度的变化。方法 选取符合标准的IGT患者54例，分为西格列汀治疗组(S组)、二甲双胍组(M组)、西格列汀与二甲双胍联合治疗组(SM组)，每组均为18例，3组患者均制订个性化的生活与运动计划。观察3组患者治疗前及治疗24 周后的血清CRP及其血脂浓度变化情况。结果 3组IGT患者治疗24周后血清CRP、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、D-二聚体(D-D)均较治疗前有所降低(P<0.05)，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)较治疗前升高(P<0.05)；治疗24周后S组与M组患者血清TC、TG、HDL-C、D-D浓度差异无统计学意义(P>0.05)，S组与M组患者血清TC、TG、FPG、D-D浓度均高于SM组(P<0.05)，S组与M组患者血清HDL-C浓度低于SM组(P<0.05)，而S组患者血清CRP浓度低于M组(P<0.05)，S组与M组患者血清CRP浓度均低于SM组(P<0.05)。结论 西格列汀与二甲双胍均能降低IGT患者血脂浓度与缓解血清炎性反应，且两者联合效果更好。

糖耐量异常； 西格列汀； 二甲双胍； C-反应蛋白； 血脂； 空腹血糖

糖耐量减低(IGT)是糖尿病和糖耐量正常之间特殊异常的代谢状态，是糖尿病发病的前期阶段，在此阶段不但糖尿病发生率显著升高，而且心脑血管疾病的发病率也显著升高[1]。IGT的防治是糖尿病三级预防之一，目前关于IGT治疗是否需要药物尚无定论。D-二聚体(D-D)与C-反应蛋白(CRP)浓度在糖代谢紊乱、心脑血管疾病患者血清中可能发生升高，IGT患者血清中D-D、CRP浓度可能已有明显升高[2]。IGT患者血清中胰岛素抑制脂肪分解的能力有所降低，血清中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度降低[3]。

西格列汀作为一种新型口服降糖药物，近年来逐渐受到重视，它是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可以用来防治IGT进展为2型糖尿病(T2DM)[4]。二甲双胍为双胍类口服降糖药，能增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肠道对葡萄糖吸收，二甲双胍不仅具有控制血糖的作用，而且具有很强的降血脂作用，已广泛应用于肥胖型糖尿病患者的治疗中[5]。本研究旨在观察西格列汀与二甲双胍联合治疗IGT患者前后血清CRP、D-D、血脂浓度的变化，进一步探讨其纠正IGT患者血脂紊乱与炎性因子紊乱的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年2月至2014年7月在中国医科大学附属第一医院门诊首次确诊为IGT的54例患者(所有病例均由专业医务人员制订糖尿病饮食食谱及运动标准，且患者依从性较好)，分为3组：西格列汀治疗组(S组)、二甲双胍组(M组)、西格列汀与二甲双胍联合治疗组(SM组)，每组均为18例。3组患者年龄47～76岁，体质量指数(BMI)22～26 kg/m2，且3组患者在性别、年龄、BMI等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。IGT患者的入选上均参照WHO1999年制定的IGT诊断标准[6]：空腹血糖(FPG)在6.1～<7.0 mmol/L，75 g葡萄糖耐量试验，口服后2 h血糖在7.8～<11.1 mmol/L。所有研究对象均排除合并以下疾病：(1)甲状腺功能亢进、各种类型的糖尿病、痛风、高血压、急慢性胰腺炎以及严重肝肾疾病、血液系统疾病、心肺功能不全者，服用影响糖类、脂肪、蛋白质代谢的药物；(2)3个月内经过外科手术或严重创伤；(3)使用免疫抑制剂及大剂量解热镇痛药物：如抗排斥反应药物、非甾体抗炎药、类固醇激素及鸦片类药物等；(4)急性感染、恶性肿瘤、脑血管病等疾病。

表1 两组患者治疗前临床资料比较[n(%)或±s，n=18]

1.2 主要试剂 西格列汀为美国默沙东公司提供(商品名：捷诺维，规格：每片100mg，批号：130209J)；二甲双胍美国百时美施贵宝公司产品(商品名：格华止，每粒500mg批号：132189G)；血清TG、TC、LDL-C、CRP浓度检测所采用的7030全自动生物化学分析仪为日本日立公司提供，血清TG、TC、LDL-C、FBG浓度检测试剂盒为上海复星长征有限公司提供；D-D采用干式免疫放射色谱法，试剂盒为美艾利尔(上海)医疗器械有限公司提供，CRP检测采用免疫比浊法，试剂盒为北京利德曼生化技术有限公司提供。

1.3 方法

1.3.1 人群的分组与处理 经中国医科大学附属第一医院伦理委员会审查并批准实施后进行以下研究：将54例IGT患者依据其具体情况制订个性化的生活及运动方案，医务人员每2周随访监督患者的执行情况1次。在此基础上，S组：口服西格列汀100mg，1次/日；M组：初始口服二甲双胍500mg，3次/日、每日餐中口服；SM组：口服西格列汀100mg，1次/日，联合二甲双胍500mg，3次/日、每日餐中口服。西格列汀每日剂量不超过200mg，二甲双胍每日剂量不超过2 000mg。3组患者在试验期间每周电话随访1次，每2～4 周门诊随访1次。连续治疗24周后抽取静脉血5mL(抽血前禁食水10h)。

2 结 果

3组IGT患者治疗24周后血清CRP、TC、TG、LDL-C、D-D均较治疗前有所降低(P<0.05)，HDL-C较治疗前有所升高(P<0.05)，治疗24周后S组与M组患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、D-D浓度差异均无统计学意义(P>0.05)，S组与M组患者血清TC、TG、LDL-C、FBG浓度均高于SM组(P<0.05)，S组与M组患者血清HDL-C浓度均低于SM组(P<0.05)，而S组血清CRP浓度低于M组(P<0.05)，S组与M组患者血清CRP浓度均低于SM组(P<0.05)。治疗前3组间血糖差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后S组血糖高于M组与SM组(P<0.05)，M组低于SM组(P<0.05)，结果见表2。

表2 24周后两组治疗前后血清CRP、D-D、血脂浓度对比±s，n=18)

续表2 24周后两组治疗前后血清CRP、D-D、血脂浓度对比±s，n=18)

注：与同组内治疗前比较，#P<0.05；与S组比较，△P<0.05；与M组比较，▲P<0.05。

3 讨 论

IGT是T2DM的进展过程之一，对人体的危害性主要体现在以下两方面：(1)逐渐发展为T2DM，空腹及餐后血糖的糖毒性逐渐损伤胰岛β细胞，胰岛β细胞功能损失50%以上后，所分泌的胰岛素就不能维持正常人体需要，约60%以上的IGT患者5年后转变为T2DM；(2)IGT会增损伤大血管与微血管内皮[6]。对比糖耐量正常者，IGT者转变成为T2DM的概率增加，临床表现往往是以餐后2h血糖升高为主，而空腹血糖略微升高或是基本正常[1]。餐后血糖的升高可导致氧化应激反应活动度增强，从而造成血管内皮炎性反应，损伤血管内皮细胞，引起血管内皮纤维化与功能失调，长时间会导致动脉粥样硬化斑块的形成，将D-D作为老年心肌梗死的早期预警指标[7]。CRP是一种重要的非特异性炎症标志物，IGT患者CRP升高的可能机制为胰岛素抵抗：(1)胰岛素敏感性降低会抑制胰岛素的生理作用，导致CRP合成增加；(2)胰岛素分泌不足。高胰岛素血症可促进胰岛细胞分泌白细胞介素(IL)-6，大量的IL-6使CRP生成增加，IGT的发病机制可能与餐后高血糖加重胰岛素抵抗(IR)，IR引起氧化应激、内皮细胞功能障碍、血管炎性反应等，而D-D是纤维蛋白单体经活化因子交联后再经纤溶酶作用后的产物[8]。

控制糖尿病不能只关注血糖的控制，存在IR的IGT患者还易发生一系列心血管疾病，严格控制IGT患者的体质量与血脂才能有效预防糖尿病患者的并发症。西格列汀作为一种DPP-4抑制剂，本实验单独经西格列汀治疗的18例IGT患者，血脂及CRP浓度均低于治疗前，说明DPP-4抑制剂能降低IGT患者的血脂水平与炎性反应，研究表明口服葡糖糖后能引起“肠促胰素效应”，葡萄糖吸收入血能促进胰升糖素样肽1(GLP-1)分泌，并能很好地抑制胰高血糖素的分泌，进一步降低血糖，但是人体内的GLP-1半衰期较短，人体内的DPP-4可以迅速将其降解，而通过外源性DPP-4抑制剂抑制DPP-4对GLP-1的降解，使血清中GLP-1半衰期延长，充分发挥其降低血糖与纠正血脂紊乱的功效[4]。二甲双胍是目前唯一有证据表明可以降低T2DM患者心血管并发症的降糖药物，早在1998年UKPDS就证实：在接受二甲双胍强化治疗的患者在降低42%的糖尿病相关死亡风险的同时可以降低39%的心肌梗死风险和41%的卒中风险，具有心血管保护作用[5]。本试验单独经二甲双胍治疗的18例IGT患者，血脂及CRP、D-D浓度均低于治疗前，与以往试验结果相同[9]，治疗后血清S组与M组患者血清TC、TG、HDL-C、D-D浓度差异均无统计学意义(P>0.05)，而降低FPG方面二甲双胍强于西格列汀(P<0.05)，此外西格列汀与二甲双胍联合治疗后血清TG、TC、CRP、HDL-C、D-D浓度均低于治疗前(P<0.05)，且低于单独使用这两种药物的组，与周鹏等[10]研究结果相同。

西格列汀与二甲双胍均有在降低血糖作用的同时改善IR状态与保护胰岛β细胞的功效，鉴于DPP-4抑制剂独特的降糖机制，可以与所有类型的口服降糖药物联合使用，而目前针对DPP-4联合使用的药物仅仅针对于二甲双胍，其他药物研究较少[10]。IGT患者进行联合药物干预可很好地改善糖耐量异常状态，降低IR状态，预防或延缓IGT进展为T2DM、降低血脂与血清炎性因子，预防IGT人群的糖尿病相关并发症。本试验进一步证实了西格列汀与二甲双胍均能很好地降低血清CRP、D-D浓度与血脂浓度，且两者联合应用效果更好，而血清CRP、D-D浓度与血脂浓度之间是否存在一定的相关性还需要进一步研究。

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辽宁省自然科学基金项目(2013021011)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.21.040

A

1672-9455(2015)21-3234-03

2015-03-26

2015-08-18)

△通讯作者，E-mail:736724666@qq.com。