脂肪因子Chemerin与运动

陈 晨， 柏友萍

(安徽师范大学 体育学院，安徽 芜湖 2410003)



脂肪因子Chemerin与运动

陈 晨， 柏友萍

(安徽师范大学 体育学院，安徽 芜湖 2410003)

Chemerin是新近发现的一种由脂肪组织分泌的脂肪因子，可调节脂肪细胞的分化及代谢，并且在肥胖相关疾病中异常表达，在炎症和代谢性疾病之间具有双重作用，可能为肥胖与肥胖相关疾病之间提供一个桥梁.运动对肥胖及肥胖相关疾病可产生良好作用，是否对Chemerin产生影响研究较少.本文就Chemerin的结构特点、对肥胖相关疾病调节作用以及运动对Chemerin的影响进行论述.

Chemerin；脂肪因子；肥胖；代谢综合征；运动

白色脂肪组织由大量的脂肪细胞组成，脂肪细胞是一种高度分化的细胞，可以贮存和释放能量，而且是一个内分泌器官，能分泌数十种脂肪因子、激素或其他调节物，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血浆纤维蛋白溶酶、瘦素、抵抗素、脂联素等[1-3].Chemerin是近年发现的新的脂肪因子(Adipocytokines)，主要由白色脂肪组织(White Adipose Tissue，WAT)分泌并在WAT中高表达，另外在肝、胎盘、脾、小肠、胰腺等也有适量表达，WAT既是Chemerin的来源，同时也是其作用靶点[4].此外，近期研究发现[5]Chemerin在肥胖相关疾病中异常表达、在炎症和代谢性疾病之间具有双重作用，可能为肥胖与肥胖相关疾病之间提供一个桥梁.Chemerin作为一个新的研究领域已为大多学者认可，并且它的研究报道逐渐增多，但目前关于运动对Chemerin产生的影响报道较少.本文就Chemerin结构特征、对肥胖及肥胖相关疾病调节作用以及运动对Chemerin的影响进行综述.

1 Chemerin的结构与特征

1.1 Chemerin的发现

Chemerin也被称为他扎罗汀诱导基因-2(Tazarotene Induced Gene 2，TIG2) 或视黄酸受体反应蛋白-2(Retinoic Acid Receptor Responder 2，RARRES2).据报道Chemerin是一个分泌的孤儿G蛋白偶联受体趋化因子[6-7].最早发现Chemerin的是在1997年，Nagpal等[6]用削减杂交法在治疗银屑病患者皮肤时首次用维甲酸类药他扎罗汀，鉴别出TIG2.2003年，Wittamer等从卵巢癌患者炎性腹水中分化出TIG2，命名为Chemerin，并证实其具有蛋白质的生物学功能[7].直到2007年，Bozaoglu等[8]用信号序列捕获技术首次确定Chemerin是一种脂肪因子.研究表明，Chemerin至少有两个受体分别为孤儿蛋白趋化因子受体2和趋化因子样受体1(或者ChemR23)[9].

1.2 Chemerin的结构与特性

图1 Chemerin蛋白水解处理(Matthew C.et al，2010) 图2 调节人Chemerin生物活性的蛋白酶(Benjamin Bondue，et al．2011)

2 Chemerin与肥胖相关疾病

2.1 Chemerin与肥胖及代谢综合征

大量实验数据支持Chemerin在肥胖和代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)的发生和发展中发挥作用，从而导致代谢紊乱，增加糖尿病和心血管疾病发病的风险[4].机体脂肪的分布是MS的重要影响因素，内脏脂肪组织较皮下脂肪组织更容易分泌炎性因子和脂肪因子，内脏脂肪组织大量积聚是肥胖导致代谢紊乱及肥胖相关性疾病的重要原因[16,17].研究报道Chemerin及其受体ChemR23的mRNA在脂肪组织中高表达，并调节脂肪细胞分化[4,18].有趣的是Chemerin或其受体ChemR23基因缺失导致脂肪前体细胞分化为成熟脂肪细胞的能力显著下降，说明Chemerin可能对脂肪细胞的成熟与分化发挥重要作用[5,8].内脏脂肪组织是Chemerin分布的重要区域，Chemerin在MS的大鼠脂肪组织中mRNA表达升高，在肥胖者血清Chemerin水平升高，Chemerin可能为肥胖与肥胖相关疾病之间提供一个桥梁[19-20].Chemerin可通过激活受体后增加细胞内Ca2+浓度，增加细胞外信号调节激酶-1和激酶-2的磷酸化水平，并通过结合G蛋白偶联受体抑制环腺苷酸的聚集而发挥作用，这可能是Chemerin在肥胖及MS中具有调节脂肪细胞分化和细胞代谢的重要原因[4,7,21-22].虽然研究提供关于Chemerin在肥胖和MS中的机制，以及是否升高的Chemerin水平可增加肥胖，扰乱代谢功能并伴随肥胖及其合并征的发生而发展还不确定.因此，Chemerin在肥胖及MS中的作用，孰“因”孰“果”还有待进一步研究.

2.2 Chemerin与2型糖尿病

糖尿病发病率逐年增加，其中2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)占糖尿病发病率的90%以上[1]，T2DM是一种以胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)和/或胰岛素分泌相对不足为特征的代谢性疾病.目前，关于Chemerin与T2DM的研究证明[8]，肥胖症的Chemerin水平和肥胖的T2DM血清水平相似，但明显高于正常控制体重.在3T3-L1前脂肪细胞中，Chemerin能显著增强胰岛素刺激信号及葡萄糖的摄取[23]，而在体外研究中使用3T3-L1脂肪细胞时又得出了相互矛盾的结果.有一项研究报告Chemerin降低胰岛素刺激[21]，而另一项研究是Chemerin可增强胰岛素刺激信号和胰岛素受体底物酪氨酸-1(Insulin Receptor Substrate-1 ，IRS-1)磷酸化，从而改善脂肪组织的IR[24].在骨骼肌细胞中，Chemerin可抑制葡萄糖摄取，降低胰岛素敏感性，诱导骨骼肌细胞产生IR；而在肥胖/糖尿病小鼠中，Chemerin降低肝葡萄糖摄取，但对脂肪或骨骼肌无影响；出现上述结果可能是Chemerin通过调节不同的葡萄糖运载体如葡萄糖运载体2(Glucose Transporter2，GLUT2)和GLUT4的表达和活性引起的[25-27].因此，这些矛盾的结果说明了Chemerin在葡萄糖代谢中的作用需要有待证明.

Chemerin与瘦素、抵抗素和C反应蛋白(C Reactive Protein，CRP)相关，经调整体重指数(Body Mass Index，BMI)、腰臀比值(Waist to Hip Ratio，WHR)对血液中的瘦素、抵抗素与Chemerin浓度的变化有重要的意义[28].可能是因为血液中Chemerin的浓度与BMI、WHR和CRP呈正相关[25].在T2DM患者中，血清Chemerin浓度在男性和女性患者相似，随着患者CRP的升高而增加.据以往的研究表明：通过ELISA测定T2DM患者的血清Chemerin浓度，超重(BMI>25kg/m2)和正常控制体重的(BMI≤25kg/m2)情况下，只有男性列入其中[29].此外，血清Chemerin浓度与高密度脂蛋白有负相关[30].肥胖在IR和T2DM以及脂肪因子分泌的变化中是一个危险因素，并认为在这些代谢紊乱的发生中发挥重要的作用[31].然而，需要注意的是，肥胖的糖尿病患者大都伴有高胰岛素血症并增加血清Chemerin水平[17].

3 Chemerin与炎症

Chemerin的免疫功能主要是通过其受体ChemR23对未成熟树突状细胞(Dendritic Cells，DCs)和巨噬细胞发挥趋化作用[7].通过先天免疫系统的效应细胞影响Chemerin在银屑病皮损中表达，这些效应细胞包括DCs、单核细胞、巨噬细胞和NK细胞，并且发现Chemerin和ChemR23参与各种免疫细胞的补充，以及可能影响不同类型的效应细胞，负责控制银屑病炎症的发生发展，因此Chemerin与银屑病的发病机制可能有牵连[6,32-34].Chemerin的表达被认为是早期阶段的一个发展性病变的标志，也被认为是促进了DCs的补充和激活[35-36].

研究证明[37]Chemerin在肥胖症伴随慢性炎症中有一定作用.Chemerin可调节炎性反应，在炎性反应早期，可趋化巨噬细胞等免疫活性细胞，并使之活化释放TNF-α、IL-6等炎性反应因子，起促炎作用[38].而Chemerin与相同的受体结合，对炎症调节却有着相反的作用，推测可能是因为水解prochemerin的酶不同从而产生的作用方式不同[39].Chemerin经半胱氨酸蛋白酶酶解而产生的Chemerin同源肽具有很强的抗炎活性，不过其抗炎活性完全依赖于蛋白酶解而产生的Chemerin同源肽，这里的蛋白酶可能涉及半胱氨酸蛋白酶[40].这种截然相反的作用来源于蛋白酶的切割位点不同[38].产生抗炎肽的半胱氨酸蛋白酶主要来自于激活的巨噬细胞，而产生的促炎性Chemerin的丝氨酸蛋白酶主要从中性粒细胞中释放[7]，而中性粒细胞最早在炎性反应位点聚集，因此很可能促炎肽的产生要早于抗炎肽的产生，可以理解为抗炎肽作为一种负反馈机制调节炎性反应[4].

图3 Chemerin与肥胖及炎症(Matthew C，et al，2010)

Chemerin在肥胖/糖尿病患者中升高，而血清Chemerin水平的主要来源是脂肪组织(见图3).慢性炎症反应在肥胖和T2DM 的发生中起关键作用，脂肪组织是炎症反应的始动环节[41]，脂肪组织中除了脂肪细胞外，在基质血管处含有丰富的淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞和T细胞等[42].Bauer等[43]发现过多的游离脂肪酸会增加Chemerin在脂肪细胞中的合成，高脂喂养小鼠促使脂肪组织Chemerin及其受体ChemR23表达上调和系统Chemerin水平升高，这可能与肥胖患者的白色脂肪组织中巨噬细胞的浸润有关[44].这些渗透巨噬细胞产生促炎细胞因子可以通过干扰IR加重胰岛素信号[45].与血清Chemerin水平密切相关的炎症标志物包括TNF-α，IL-6和CRP在肥胖中均有所增加，脂肪组织似乎是这些细胞因子一个巨大的来源[42].最近，Kralisch等[31]报道IL-1B能诱导3T3-L1前脂肪细胞中Chemerin的基因表达和蛋白合成，说明Chemerin可能通过正反馈，扩大炎性反应.

4 Chemerin与运动

运动已成为减肥的主要手段.适量的运动能增加体内能量消耗，减轻脂肪，有利于体内过多的脂肪组织转化为能量并释放，进而减轻体重.既往研究虽已证实在肥胖个体中血清Chemerin的浓度是上升的，而对于运动是否可以影响血清Chemerin水平以及有何影响却没有相关报道[9].刘燕等通过对肥胖大鼠游泳运动干预后发现：大鼠体重减轻，空腹血糖、胰岛素水平下降，IR降低；血脂代谢紊乱得以改善，主要表现为血清胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白降低；更重要的是，血清Chemerin水平也明显下降[46].其中，体重降低可能起着至关重要的作用.Ress等人[47]通过比较肥胖患者手术治疗前后Chemerin的水平发现：手术治疗后随着体重的减轻，Chemerin的浓度降低.另外有研究表明[48]，有氧运动可提高骨骼肌GLUT4的基因转录水平，使血胰岛素水平下降，胰岛素的敏感性增加，改善IR，这从另一方面也说明了运动可以引起Chemerin水平下降.Rima Chakaroun等人[49]在研究中对肥胖者进行12周的体能训练，结果发现：在糖耐量受损和T2DM中，尽管BMI变化不明显，但是糖化血红蛋白、循环的CRP及胰岛素敏感性显著提高，而经过4周和12周的训练后血清Chemerin水平显著下降7%-10%.而在正常体重中只有低血清Chemerin经运动干预后与前者结果相一致.这更进一步揭示了体重减轻可能是Chemerin表达下调的重要机制之一.

综上所述，Chemerin是新近发现的脂肪因子，近年来它的研究有了很多新的进展，包括Chemerin在肥胖、代谢综合征及炎症中都有重要作用.运动对血清Chemerin产生影响，不同的运动方式和不同的运动时间对血清Chemerin的影响不同.目前运动对Chemerin的影响研究刚刚起步，研究缺乏系统性.因此，用不同的运动方式和不同的运动强度对Chemerin的作用机制有待进一步研究.

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Adipocytokines Chemerin and Exercise

CHEN Chen， BAI You-ping

(College of Physical Education，Anhui Normal University， Wuhu 241003, China)

Chemerin is a recently discovered adipocytokines secreted by adipose tissue. It can regulate the differentiation and metabolism of the fat cells, has abnormal expression in obesity-related diseases and plays a dual role between inflammation and metabolic disease. Thus it may provide a bridge between obesity and obesity-related diseases. Exercises have good effect on obesity and obesity-related diseases. Whether it can influence Chemerin is less studied. In this paper，the structure characteristics of Chemerin， its regulation function to obesity-related diseases and the influence of exercises on Chemerin were discussed.

Chemerin； adipocytokines； obesity； metabolic syndrome； exercise

10.14182/J.cnki.1001-2443.2015.03.017

2014-11-18

安徽省高校自然科学基金重点项目(KJ2013A138)；安徽师范大学研究生科研创新重点项目(2014yks007zd).

陈晨(1989-)，女，安徽淮北人，硕士研究生，研究方向为运动生理学.通讯作者：柏友萍(1964-)，女，安徽舒城人，教授，博士，硕士生导师，研究方向为健身运动处方的生理机理与运动对人体适应的分子生物学机制.

陈晨，柏友萍.脂肪因子Chemerin与运动[J].安徽师范大学学报：自然科学版，2015，38(3)：301-306.

G804.49

A

1001-2443(2015)03-0301-06