双胎早产预测的研究进展

闻先萍，孔丽娜

(皖南医学院弋矶山医院妇产科，安徽芜湖241000)

双胎早产预测的研究进展

闻先萍，孔丽娜*

(皖南医学院弋矶山医院妇产科，安徽芜湖241000)

双胎;早产;预测;宫颈长度;胎儿纤维连接蛋白

近年随着辅助生殖技术的发展，双胎妊娠的发生率逐年升高，约占总妊娠数的3%～4%。约50%的双胎妊娠并发早产［1］。早产是导致围产儿发病率、死亡率及远期神经系统损害的主要原因之一，也是多胎妊娠高发病率及死亡率的重要原因之一。有研究显示双胎中37周、34周及32周前早产率分别为41%、13%及7%［2］。如何准确预测早产并作出有效干预是产科近年研究的热点之一。

早产的预测有重要意义，对有早产高危因素的孕妇进行预测，可评估早产的风险，及时做出有效的处理。对无早产风险或早产风险较低的孕妇可避免过度用药。阴道指捡Bishop评分法评估宫颈成熟度是预测先兆早产及早产的临床常用方法，但该方法受检查者主观性、手指粗细、检查方法等影响，结果有所不同。目前被广泛接受用于预测单胎妊娠早产的方法有宫颈长度的测量和宫颈阴道分泌物中胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin，fFN)的测定。相同的方法亦可用于双胎早产的预测。

1 宫颈长度

国内外已有大量研究报道指出宫颈长度的测量对预测早产有临床实用价值，美国放射学会建议将超声测量宫颈长度作为中孕期常规检查之一，但国内暂未实施。经超声宫颈长度的测量方法有3种:经阴道、经腹和经会阴。经阴道是目前最常用的测量方法，但对有阴道炎或胎膜早破的孕妇需采用其他方法。

宫颈长度在孕10～40周间有轻微的逐渐缩短的趋势，但无统计学意义。单胎孕妇23周、28周及34周宫颈长度的均值约为36mm、33mm及29mm［3］。双胎孕妇在22～24周间宫颈长度的均值与单胎相近，约为36mm，但双胎孕妇中宫颈长度小于25mm及小于15mm的比重明显高于单胎［4］。宫颈长度测量预测早产风险有较高的阴性预测价值。32周前早产的单胎孕妇中宫颈长度小于15mm的占58%，相反宫颈长度大于15mm的单胎孕妇32周前早产的风险约0.4%。当宫颈长度小于15mm时，早产的风险呈指数上升。与单胎孕妇相比，双胎孕妇宫颈长度小于25mm时其早产风险明显增加。宫颈长度小于25mm预测双胎孕妇早产的敏感性在28、30、32及34周分别为100%、80%、47%及35%［5］。Fuchs I等认为7d内早产率与宫颈长度呈反比关系。宫颈长度大于25mm者，一周内早产率为0%，宫颈长度≤25mm和10mm，一周内早产率分别为35%和55%［6］。

目前如何选择适当的宫颈长度为界值仍存在争议。Conde－Agudelo等认为经阴道宫颈长度测量预测早产在双胎妊娠中的价值优于单胎妊娠，孕22～24周宫颈长度≤20mm是预测28周前早产的最佳界值，宫颈长度≤20mm者32周和34周前早产的风险为42%和62%。宫颈长度≤25mm者28周前早产的风险为26%，相反，宫颈长度大于25mm提示28周前早产风险仅1.4%。其中约65%仍可妊娠至孕足月［2］。

有报道指出宫颈长度测量预测30周前早产的准确性略优于预测30周后的早产，且24周后测量宫颈长度较24周前测量的准确率稍高［7］。而Conde－Agudelo等认为24周前测量宫颈长度较24周后测量准确［2］。

目前有关根据初次测量后宫颈长度的变化来预测早产风险的报道较少。Khalil等认为无早产症状的孕妇在初次测量后3～5周再次测量宫颈长度，若宫颈缩短25%，则32周前早产的风险增加至原来的7倍［8］。Oh KJ等对初次测量宫颈长度＞25mm的孕妇4～5周后再次行宫颈测量，若宫颈缩短超过13%，则对预测32周前早产有统计学意义［9］。而Levêque C等认为宫颈缩短≥20%与22周或27周测量宫颈长度预测早产无统计学差异［10］。目前通过观察宫颈是否缩短预测早产暂未广泛应用。

有研究发现单胎孕妇在11～24周间宫颈长度变化较小。但在既往有宫颈手术史或早产史的孕妇宫颈缩短较明显，且其早孕期宫颈长度均值低于正常对照组，差异有统计学意义［11，12］。但目前对于早孕期测量宫颈长度预测单胎孕妇早产仍存在争议，且目前相关研究较少，暂无相关研究在双胎孕妇中进行。

2 生物标记:胎儿纤维连接蛋白(fFN)

fFN是由蜕膜和绒毛膜之间的细胞外基质产生的一种高分子糖蛋白，其主要位于蜕膜和绒毛膜之间，起到粘附作用［13］。单胎孕妇若fFN阳性则34周前早产的风险增加7.5倍，若阴性则提示近期早产可能性小［14］。有研究指出双胎孕妇通过fFN预测早产的准确性有限，预测32周和34周前早产的的敏感性分别为35%和45%，fFN阳性者早产风险虽增加，但一周内实际分娩率仍较低，但fFN阴性预测价值较高，一般一周内不分娩的阴性预测值在97%～100%之间［15］。

先兆早产孕妇fFN阴性者一周或两周内早产的风险仅3%，34周前早产的风险约10%。Singer E等对429名单胎和87名双胎先兆早产的孕妇进行研究，单胎孕妇中14d内分娩及34周前早产率分别为2.5%和3.5%。双胎中14d内分娩及34周前早产率分别为8%和29%。然而fFN阴性的双胎孕妇一周内分娩率为0%，34周前早产率为23%［16］。

有研究指出宫颈长度测量联合fFN检测预测早产较单独通过宫颈长度或fFN预测早产的准确性高。宫颈长度小于20mm且fFN阳性32周前早产的风险约55%，二者联合预测早产的价值较单个方法预测早产高，有统计学意义［17］。有学者指出多胎妊娠中24周时测量宫颈长度是预测早产的最好指标，28周时检测fFN对预测早产的意义优于宫颈长度的测量［18］。

3 其他生物指标

近年有少量关于预测单胎孕妇早产生物指标的研究，包括宫颈磷酸化IGFBP－1，宫颈阴道液中的细胞因子，粘附分子，PAPP－A，β－HCG和蛋白酶等。关于双胎孕妇早产的研究更少。一个小样本的回顾性研究指出，早孕期血β－HCG浓度低于25百分位点，则32周前早产的风险增加5倍［19］。Rode L等对关于黄体酮预防双胎早产的研究进行二次分析，发现与安慰剂对照组相比，34周前早产的双胎孕妇血中IL－8浓度较高，且IL－8浓度越高，早产风险越大［20］。但目前这些指标临床价值有限，暂未在临床广泛应用。

早产是双胎中围产儿高发病率及死亡率的主要原因。过去的15年，关于早产发生的发病机制、早产的预测及干预均取得了一定的成果。对单胎孕妇有效的筛查方法和干预措施同样应用于双胎孕妇中。对无早产症状孕妇早产的预测，宫颈阴道分泌物中fFN检测的预测价值稍低于宫颈长度的测量。然而对于有早产症状的孕妇，测量宫颈长度对预测早产的价值低于fFN检测。fFN检测比宫颈长度测量对预测7d及14d内分娩有较高的阴性预测值及特异度，超声宫颈长度测量联合fFN检测可进一步提高其阳性预测值和特异度，提高对早产的预测。目前仍缺少准确预测早产的手段，且多胎妊娠的早产在很多方面和单胎妊娠不同，未来仍需更多的研究多胎妊娠早产的预测和干预。

［1］Ananth CV，Chauhan SP.Epidemiology of twinnAing in developed countries［J］.Seminars in Perinatology，2012，36(3):156

［2］Conde－Agudelo A，Romero R，Hassan SS，et al.Transvaginal sonographic cervical length for the prediction of spontaneous preterm birth in twin pregnancies:a systematic review and metaanalysis［J］.Am J Obstet Gynecol，2010，203(2):121

［3］Silva SV，Damiao R，Fonseca EB，et al.Reference ranges for cervical length by transvaginal scan in singleton pregnancies［J］.J matern Fetal Neonatal Med，2010，23(5): 379

［4］To MS，Skentou CA，Royston P，et al.Prediction of patient－specific risk of early preterm delivery using maternal history and sonographic measurement of cervical length:a population－based prospective study［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2006，27(4):362

［5］Heath VC，Southall TR，Souka AP，et al.Cervical length at 23 weeks of gestation:prediction of spontaneous preterm delivery［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，1998，12(5): 312

［6］Fuchs I，Tsoi E，Henrich W，et al.Sonographic measurement of cervical length in twin pregnancies in threatened preterm labor［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2004，23(1):42

［7］Lim AC，Hegeman MA，Huis In T VMA，et al.Cervical length measurement for the prediction of preterm birth in multiple pregnancies:a systematic review and bivariate meta－analysis［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2011，38(1):10

［8］Khalil MI，Alzahrani MH，Ullah A.The use of cervical length and change in cervical length for prediction of spontaneous preterm birth in asymptomatic twin pregnancies［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，169 (2):193

［9］Oh KJ，Park KH，Jeong EH，et al.The change in cervical length over time as a predictor of preterm delivery in asymp－tomatic women with twin pregnancies who have a normal mid－trimester cervical length［J］.Twin Res Hum Genet，2012，15(4):516

［10］Levêque C，Vayssière C，Favre R，et al.Cervical length in asymptomatic twin pregnancies:prospective multicenter comparison of predictive indicators［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27(5):1

［11］Carvalho MH，Bittar RE，Brizot ML，et al.Cervical length at 11－14 weeks＇and 22－24 weeks＇gestation evaluated by transvaginal sonography，and gestational age at delivery［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2003，21(2):135

［12］Souka AP，Papastefanou I，Michalitsi V，et al.Cervical length changes from the first to second trimester of pregnancy，and prediction of preterm birth by fi rst－trimester sonographic cervical measurement［J］.J Ultrasound Med，2011，30(7):997

［13］Feinberg RF，Kliman HJ，Lockwood CJ.Is oncofetal fi bronectin a trophoblast glue for human implantation?［J］.Am J Pathol，1991，138(3):537

［14］Honest H，Forbes CA，Duree KH，et al.Screening to prevent spontaneous preterm birth:systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling［J］.Health Technol Assess，2009，13(43):1

［15］Conde－Agudelo A，Romero R.Cervicovaginal fetal fibronectin for the prediction of spontaneous preterm birth in multiple pregnancies:a systematic review and meta－analysis［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23(12):1365

［16］Singer E，Pilpel S，Bsat F，et al.Accuracy of fetalfibronectin to predict preterm birth in twin gestations with symptoms of labor［J］.Obstet Gynecol，2007，109(5):1083

［17］Fox NS，Saltzman DH，Klauser CK，et al.Prediction of spontaneous preterm birth in asymptomatic twin pregnancies with the use of combined fetal fi bronectin and cervical length［J］.Am J Obstet Gynecol，2009，201(3):313

［18］Goldenberg RL，Iams JD，Miodovnik M，et al.The preterm prediction study:risk factors in twin gestations.National Institute of Child Health and Human Development Maternal－Fetal Medicine Units Network［J］.Am J Obstet Gynecol，1996，175(4pt1):1047

［19］Laughon SK，Rebarber A，Rolnitzky L，et al.Decreased first－trimester maternal serum free－beta subunit human chorionic gonadotropin and preterm birth in twin gestations［J］.Am J Perinatol，2009，26(4):491

［20］Rode L，Klein K，Larsen H，et al.Cytokines and the risk of preterm delivery in twin pregnancies［J］.Obstet Gynecol，2012，120(1):60

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2095－4646(2015)01－0085－03

2014－09－10)

*通讯作者，E－mail:Ln.kong@126.com