非选择性β受体阻滞剂预防食管胃静脉曲张破裂出血的研究进展*

段旭红 诸葛宇征# 张 峰

南京医科大学鼓楼临床医学院消化内科1(210008) 南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科2

门静脉高压是肝硬化的严重并发症，是造成肝硬化患者死亡和肝移植的重要原因。门静脉高压临床主要表现为食管胃静脉曲张破裂出血(esophageal gastric variceal bleeding，EGVB)、腹水、脾功能亢进，其中EGVB的发生率(35% ～80%)和病死率(50%)最高。据文献报道，首次出血存活患者如不进行有效的预防治疗，1年内再出血率高达50% ～80%，即使接受积极处理后再出血率仍可达30%［1］。目前，临床上针对EGVB的治疗主要包括一级预防(药物、内镜下套扎或硬化剂)、急性出血时治疗(药物如生长抑素及其类似物止血、内镜下治疗、经颈静脉肝内门体分流术)和二级预防(药物、内镜下治疗和经颈静脉肝内门体分流术等)。在EGVB的一级和二级预防中，国内外指南均推荐非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta-blockers，NSBBs)作为一线手段［2-3］，但其在国内的应用率较低，存在盲目使用以及使用不规范(与国外报道的使用剂量相比明显偏低)等问题。本文通过综述近年有关NSBBs在EGVB预防中的应用，旨在更好、更合理地使用NSBBs。

一、NSBBs在EGVB预防中的应用进展

NSBBs一方面可阻断β1肾上腺素受体，减少心脏指数，降低心排出量，减少内脏循环血量;另一方面可阻断β2肾上腺素受体收缩内脏血管，减少门静脉血流。NSBBs还可选择性减少奇静脉血流量，降低门静脉压力，预防EGVB，其代表药物有普萘洛尔和纳多洛尔等。与内镜下治疗相比，NSBBs不良反应小，安全性高，且费用低廉，容易为患者所接受，被公认为预防EGVB的首选药物。

1980年，Lebrec等［4］首次提出口服普萘洛尔可使心率降低25%，可通过持续降低门静脉压力而减少EGVB的发生。数十年来，普萘洛尔一直作为预防EGVB的首选药物。但普萘洛尔并非对所有患者均有效，Villanueva等［5］报道约40%的患者应用普萘洛尔后即使心率下降25%，门静脉压力也无下降，可见心率降低与门静脉压力下降并非完全一致。虽然肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)测定可指导用药，但其应答率也仅为30% ～40%［6］。此外，因患者需要长期甚至终身服药，加之NSBBs的一些不良反应，患者的耐受性和依从性并不令人满意，约15%因不良反应而终止治疗［7］。且HVPG测定为有创性检查，需重复测定，使其应用受到限制，在一定程度上造成了普萘洛尔使用的不规范。

由于普萘洛尔等传统NSBBs有不尽如人意之处，近年又有新型NSBBs上市，如第三代NSBBs卡维地洛，其不仅具有强效的非选择性β受体阻滞作用，还可通过拮抗α1肾上腺素能受体［8］，改善肝脏微循环，减少侧支循环阻力，提高降低门静脉压力的效果。Reiberger等［9］的研究显示，卡维地洛能使50%以上对传统NSBBs无应答的患者产生血流动力学应答。Sinagra等［10］的meta分析显示卡维地洛降低门静脉压力的效果优于普萘洛尔，但尚无足够证据表明卡维地洛可代替普萘洛尔。

NSBBs口服给药受脂溶性和通过肝脏时的首关消除影响，其生物利用度差异较大。口服相同剂量普萘洛尔的患者，其血药浓度可相差4～25倍，故临床用药的剂量须个体化［11］。目前判断NSBBs是否能有效降低门静脉压力的常用方法为基础心率较治疗前减慢25%(但不得低于55次/min)，此法简便易行，但有局限性，因为静息心率并不能预测血流动力学反应，有反应者和无反应者的心率下降程度相似［12］。目前首推HVPG监测评价药物疗效。

二、HVPG监测评价NSBBs临床疗效的研究进展

HVPG是临床上反映门静脉压力的金标准［13］，对预测EGVB发生和预后有重要价值，也是判断药物疗效和指导选择微创治疗方法的重要“个体化”指标［14］。HVPG为肝静脉楔压减去肝静脉游离压的差值，其正常值为3～5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。HVPG＞12 mm Hg是食管胃静脉曲张(esophageal and gastric varices，EGV)发生和破裂出血的必需条件［15］。研究表明，HVPG的高低与EGVB风险呈正相关。Berzigotti等［16］对EGV患者随访12个月，结果表明HVPG≤13、13～14、14～15和 ＞16 mm Hg的 EGVB发生率分别为0、9%、17%、50%和72%。当HVPG超过20 mm Hg时，往往提示高出血率和高死亡率。目前，治疗前后HVPG的变化也被推荐用于预测再出血风险和评估疗效。当治疗后HVPG＜12 mm Hg或降幅超过治疗前基线水平的20%，称之为“应答者”，达不到该标准为“无应答者”。Villanueva等［5］对105例服用NSBBs进行一级预防EGVB患者的疗效进行观察，NSBBs“应答者”和“无应答者”2年内EGVB发生率分别为4%和43%，差异有统计学意义。D’Amico等［17］对大量研究进行系统性分析，进一步证实NSBBs的HVPG有应答者的出血风险明显降低，死亡率亦显著降低。因此，HVPG应答检查是评价NSBBs疗效的公认指标，但国内这方面的研究甚少，究其原因，HVPG测定属有创性检查，有一定的技术难度和设备要求，且不易被患者接受，使其临床应用受到限制［18］，导致目前大部分医师仍以服药后心率变化指导临床用药。

国外有研究表明，30% ～40%患者的HVPG对NSBBs治疗有应答(治疗后HVPG＜12 mm Hg或降幅超过治疗前基线水平的20%)［6］。国内莫翠毅等［19］将96例患者随机分为普萘洛尔组和卡维地洛组，两组应答率分别为41.67%和56.25%，略高于国外，可能与国人对NSBBs敏感性高有关，但仍需进一步研究证实。

为了更好地指导NSBBs在肝硬化EGV患者中的临床应用，一方面亟需寻找安全无创、操作简便、经济且可重复应用的方法来替代HVPG测定，另一方面通过研究影响HVPG对NSBBs应答的一些因素，发现与HVPG应答高度相关的替代指标。

三、NSBBs代谢酶和受体基因多态性对药物疗效的影响

普萘洛尔在体内主要经CYP2D6代谢为4-羟普萘洛尔，CYP2D6是具有基因多态性的药物代谢酶。Johnson等［20］的研究显示，NSBBs的疗效与 CYP2D6基因多态性有关，且CYP2D6基因多态性存在种族差异。中国人群中最常见的CYP2D6等位基因为CYP2D6*10，CYP2D6*10基因型的纯合子个体或携带CYP2D6*10/*0基因型的个体在表型上是中强代谢［21］。虽然已有研究表明CYP2D6基因多态性与药物疗效相关，但这些研究仅以血压和心率变化评估患者对普萘洛尔的应答［22］，目前尚无有关CYP2D6基因多态性与肝硬化EGV患者HVPG对NSBBs应答关系的研究。

NSBBs的疗效除受其代谢酶的基因多态性影响外，CYP2D6基因表达差异也是影响普萘洛尔代谢的另一因素。肝细胞核因子4α(HNF4A)在CYP2D6表达中起有重要调控作用，Lee等［23］报道，杂合HNF4A基因型G60D与野生型HNF4A基因型的人肝脏样本相比，在相同的CYP2D6基因型条件下，杂合HNF4A基因型G60D表达的CYP2D6酶的活性更低。Turnes等［24］的研究发现NSBBs的疗效与β2受体阻滞剂受体基因多态性有关，Gly16-Glu/Gln27单倍体的肝硬化患者在服用普萘洛尔后，心率、心脏指数和肝血流量降低幅度更大，即可能增强了人体对NSBBs的应答;相反，Arg16-Gln27单倍体的肝硬化患者对NSBBs的应答则较弱。但这些基因多态性对患者服用NSBBs后的HVPG变化的影响还有待进一步研究证实。

四、结语

肝硬化门静脉高压EGV患者的出血率和死亡率较高。NSBBs为EGVB一级和二级预防的一线用药，但仅1/3患者的HVPG对NSBBs治疗有应答。传统方法评估NSBBs降低门静脉压力的效果是通过服药后患者心率降低幅度推测，有其局限性;HVPG应答检查虽能很好地预测NSBBs的疗效，但推广尚需时日。不同个体间HVPG对NSBBs应答的差异可能与NSBBs受体及其代谢酶的基因多态性有关，但通过检测患者基因型预测NSBBs疗效在广泛用于临床前仍需更多的研究证实。

1 王燕颖，禹晶，张秉全.肝硬化门静脉高压症食管胃静脉曲张的内镜诊断和治疗［J］.中国临床医生，2013，41(8):3-5.

2 程留芳，贾继东，徐小元，等.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识(2008，杭州)［J］.内科理论与实践，2009，4(2):152-158.

3 de Franchis R.Revising consensus in portal hypertension:report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension［J］.J Hepatol，2010，53(4):762-768.

4 Lebrec D，Nouel O，Corbic M，et al.Propranolol--a medical treatment for portal hypertension?［J］.Lancet，1980，2(8187):180-182.

5 Villanueva C， AracilC， ColomoA， etal. Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-term outcome in primary prophylaxisofvariceal bleeding［J］.Gastroenterology，2009，137(1):119-128.

6 Reiberger T，Ferlitsch A，Payer BA，et al.Non-selective beta-blockers improve the correlation of liver stiffness and portal pressure in advanced cirrhosis［J］.J Gastroenterol，2012，47(5):561-568.

7 Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis［J］.Am J Gastroenterol，2007，102(9):2086-2102.

8 Bosch J.Carvedilol for portal hypertension in patients with cirrhosis［J］.Hepatology，2010，51(6):2214-2218.

9 Reiberger T，Ulbrich G，Ferlitsch A，et al.Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol［J］.Gut，2013，62(11):1634-1641.

10 Sinagra E，Perricone G，D’Amico M，et al.Systematic review with meta-analysis:the haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2014，39(6):557-568.

11 徐馨，魏思民.β-受体阻滞剂预防食管静脉曲张首次出血的应用进展［J］.现代实用医学，2012，24(8):955-958.

12 Bureau C，Peron JM，Alric L，et al. ＂A La Carte＂treatment of portal hypertension:Adapting medical therapy to hemodynamic response for the prevention of bleeding［J］.Hepatology，2002，36(6):1361-1366.

13 Liu S.Management of upper gastrointestinal bleeding from portal hypertension:Electiveoremergencyoperation?［J］.Pak J Med Sci，2014，30(3):574-577.

14 Bosch J，Abraldes JG，Berzigotti A，et al.The clinical use of HVPG measurements in chronic liver disease［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2009，6(10):573-582.

15 Abraldes JG，Araujo IK，Turon F，et al.Diagnosing and monitoring cirrhosis:Liver biopsy，hepatic venous pressure gradient and elastography［J］.Gastroenterol Hepatol，2012，35(7):488-495.

16 Berzigotti A，Rossi V，Tiani C，et al.Prognostic value of a single HVPG measurement and Doppler-ultrasound evaluation in patients with cirrhosis and portal hypertension［J］.J Gastroenterol，2011，46(5):687-695.

17 D’Amico G，Garcia-Pagan JC，Luca A，et al.Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis:a systematic review ［J］.Gastroenterology，2006，131(5):1611-1624.

18 祁小龙，王蕾，杨长青.门静脉压力测定方法及进展［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2012，26(12):1145-1147.

19 莫翠毅，李世立.卡维地洛与普萘洛尔降低肝硬化门静脉高压患者肝静脉压力梯度的近期疗效比较［J］.世界华人消化杂志，2014，22(27):4146-4150.

20 Johnson JA，Herring VL，Wolfe MS，et al.CYP1A2 and CYP2D64-hydroxylate propranololand both reactions exhibit racial differences［J］.J Pharmacol Exp Ther，2000，294(3):1099-1105.

21 徐田雪，杨信怡，赵昆，等.药物代谢酶细胞色素P4502D6的遗传多态性研究进展［J］.中国抗生素杂志，2009，34(7):385-391.

22 Huang CW，Lai ML，Lin MS，et al.Dose-response relationshipsofpropranololin Chinese subjectswith different CYP2D6 genotypes［J］.J Chin Med Assoc，2003，66(1):57-62.

23 Lee SS，Cha EY，Jung HJ，et al.Genetic polymorphism of hepatocyte nuclear factor-4alpha influences human cytochrome P4502D6 activity［J］.Hepatology，2008，48(2):635-645.

24 Turnes J，Hernandez-Guerra M，Abraldes JG，et al.Influence of beta-2 adrenergic receptor gene polymorphism on the hemodynamic response to propranolol in patients with cirrhosis［J］.Hepatology，2006，43(1):34-41.