卵巢癌相关肿瘤标记物研究进展

张彦骅，何荣霞

（1.甘肃省妇幼保健院，甘肃兰州 730000；2.兰州大学第二附属医院，甘肃兰州 730000）

卵巢癌相关肿瘤标记物研究进展

张彦骅1，何荣霞2

（1.甘肃省妇幼保健院，甘肃兰州 730000；2.兰州大学第二附属医院，甘肃兰州 730000）

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，其病死率居于妇科肿瘤首位，因其缺乏有效的早期诊断方法，且发病早期无明显的临床症状，目前运用免疫学、蛋白质组学和基因组学等方法进行卵巢癌早期诊断研究已成为热点，以找到较高的敏感度与特异度的卵巢癌早期诊断肿瘤标记物为目的。主要综述近年来与卵巢癌相关的肿瘤标记物的研究进展。

肿瘤标记物；卵巢肿瘤；早期诊断

卵巢癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位居妇科恶性肿瘤首位［1］。卵巢癌总体生存率低的主要原因是卵巢癌难以在早期发现，文献报道仅有19%的卵巢癌在出现卵巢外扩散前得以确诊，而60%～70%在诊断时已属晚期，如能在Ⅰ与Ⅱ期就能发现并治疗，将大幅度提高卵巢癌患者的生存率［2］。卵巢的肿瘤标记物对卵巢癌的早期诊断至关重要，本文主要综述近年来与卵巢癌相关的肿瘤标记物的研究进展。

1 CA125

糖类抗原125（Carbohydrate Antigen 125，CA125）是一种由体腔上皮分泌的高分子量蛋白质，可诱导间皮细胞和苗勒氏组织的分化。CA125是目前诊断卵巢癌最常用的血清肿瘤标记物，但其并非卵巢癌特异性抗原，正常存在于胚胎发育过程中的体腔上皮，正常成人的子宫内膜、输卵管内皮、胸膜、腹腔间皮细胞，均有少量CA125存在，其在人体内分布较广但含量甚微［3］。CA125在良性疾病和其他恶性肿瘤中亦会升高，如良性妇科疾病（包括子宫内膜异位症、盆腔炎症、卵巢良性囊肿）、胸膜炎、心包炎、腹膜炎、腹腔内广泛原发癌、乳腺癌、肺癌等［4-5］。卵巢癌中的CA125主要表达在其细胞表面，并分泌到血液中，血清CA125在大约60%的Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌患者和90%以上的Ⅲ、Ⅳ期患者体内有明显升高［6］。但血清CA125检测早期卵巢癌的敏感度并不高，仅有27%～60%，将CA125作为卵巢癌早期诊断的唯一指标仍有一定的局限性，目前CA125更多地应用于卵巢癌的病情监测、复发预测和预后评价［7-8］。

2 HE4

人类附睾特异性蛋白4（Human Epididymis protein 4，HE4）在男性附睾中表达，是精子成熟过程中的蛋白酶抑制剂，在正常女性中也有表达，其主要在女性生殖道上皮表达和分泌［9］。分子生物学实验表明，HE4蛋白与卵巢癌的发生有着密切关系，其在卵巢癌组织中高表达，但在癌旁组织中不表达［10］。免疫组化实验也证实HE4蛋白在50%的卵巢透明细胞癌、100%的卵巢子宫内膜样癌及93%的卵巢浆液性癌的肿瘤组织中高表达，而在正常卵巢组织中表达甚微或不表达［11］。血清HE4水平在早期和晚期卵巢癌患者中均升高，在鉴别早期卵巢癌与正常对照组及鉴别早期卵巢癌与卵巢良性肿瘤时，其敏感度高于CA125［12］。在血清HE4对子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜异位囊肿及卵巢癌的鉴别实验中，HE4血清水平在卵巢癌患者中显著升高，而在子宫内膜异位症患者及卵巢子宫内膜异位囊肿患者中没有升高。相比之下，CA125则在三者中均有显著升高，进一步说明HE4鉴别卵巢癌和卵巢良性肿瘤的能力优于CA125［13］。目前HE4已经开始作为卵巢癌的诊断辅助指标应用于临床，被认为可能是除CA125外最有价值的卵巢癌血清标记物。

3 炎症标记物

最新的研究成果表明，炎症细胞既能抑制也能促进肿瘤的形成，炎症反应在肿瘤发展、预后中扮演重要角色，对各种炎症细胞对癌症诊断、预后的研究在近年已经成为最新的热点［14］。炎症反应在肿瘤发生发展的不同阶段均有体现，肿瘤的发生、生长、恶性转化、浸润和转移都与炎症反应密切相关，目前有研究表明，炎症反应通过释放白细胞和其他吞噬细胞介质或炎症性细胞因子诱导损伤细胞DNA，抑制细胞凋亡和促进周围区域的血管生成，促进肿瘤的生长和发展［15-17］。与之相反，每当炎症反应过程被抑制，肿瘤的生长就会被阻碍［18］。同样，血小板也可释放一些生长因子，如血小板衍化生长因子（Platelet Derived Growth Factor，PDGF）、血小板因子4（Platelet factor 4）、转化生长因子（Transforming Growth Factor beta，TGF-β）、血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）及血小板反应蛋白，这些生长因子可以对多种细胞包括卵巢上皮细胞起到分泌促细胞分裂素及黏着糖蛋白的作用，刺激卵巢肿瘤细胞增殖及粘连于其他细胞，导致肿瘤的生成与转移［19］。所以，应用反映全身炎症反应的标记物如外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil to Lymphocyte Rratio，NLR）及血小板与中性粒细胞比值（Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR）作为早期诊断上皮性卵巢癌及评估预后的重要指标及因素，具有一定的临床意义。NLR与PLR作为一种新的上皮性卵巢癌血清生物学指标，仅通过血常规检查就能计数得出，未额外增加患者的就诊成本，具有快捷经济、简单方便的优点，而且在诊断中区分患者的病情严重程度、术前预测手术预期效果及患者的复发与生存率方面都有广阔的研究前景，需要进行更多的研究。

4 M-CSF

巨细胞集落刺激因子（Macrophage-Colony Stimulating Factor，M-CSF）是由多种细胞产生的一种具有谱系特异性的造血细胞因子，其参与炎症反应，并刺激骨髓造血祖细胞巨噬细胞集落的形成，据报道，M-CSF通过调节细胞的生长、黏附与迁移，促进肿瘤新生血管的形成等，在许多肿瘤的发生、发展过程中起着一定的作用［20］。最早的研究发现，血清M-CSF在61.0%～68.0%的卵巢上皮癌患者中升高，远远高于良性肿瘤组患者与健康对照组的2.5%～7.0%［21］。血清M-CSF在87.0%的Ⅰ期恶性生殖细胞肿瘤患者中有明显升高，而且全部无性细胞瘤患者血清M-CSF水平全部升高，对照的良性囊性畸胎瘤患者中仅有11.0%的患者血清M-CSF水平升高［22］，提示M-CSF有可能作为早期恶性生殖细胞肿瘤，尤其是无性细胞瘤筛选的肿瘤标记物。目前大多数研究认为，M-CSF和CA125结合可以提高卵巢癌的检出率，然而M-CSF能否在临床上用于卵巢癌尤其是早期卵巢癌的诊断尚待深入研究。

5 MES

间皮素（MES）是一种表达于体腔间皮细胞膜的糖蛋白，参与细胞间的黏附和相互作用，当其表达升高时可在血清中检出，也称为可溶性间皮素相关蛋白（Soluble Mesothelin Related Protein，SMRP）。有研究表明，血清SMRP水平在67.0%～76.0%的卵巢癌患者中升高，而在正常对照组中未见升高，当特异度为98.0%时，CA125和SMRP二者结合鉴别卵巢癌和正常对照组的敏感度为86.5%，高于单独CA125（78.8%）和SMRP（59.6%），而二者结合鉴别卵巢癌与良性卵巢肿瘤的敏感度仍高于单独CA125和SMRP［23］。但目前有关血清SMRP的研究较少，病例数也不多，无法得出明确的结论，故SMRP作为早期卵巢癌的诊断指标检测的效力及是否需要与其他指标结合尚待进一步的研究。

6 HK

人类激肽缓释酶（Human Kallikreins，HK）是由位于人类染色体19q13.3～q13.4的一组基因编码的丝氨酸蛋白酶，目前已知的HK家族由15个成员组成，分别为HK1～HK15。HK多表达于正常人体的上皮组织和内分泌组织，并参与血管生成、细胞凋亡和肿瘤转移等过程，多种HK在卵巢癌患者肿瘤组织中的表达水平升高，其中HK6和HK10是当前卵巢癌血清标记物的研究热点。血清HK10被发现在卵巢癌患者中有显著升高，在以0.71 μg/L为截断点时，HK10诊断卵巢癌ROC曲线下面积为0.92，当特异度为95%时，敏感度为78%，提示HK10可能作为诊断卵巢癌的敏感指标［24］，且血清HK10被发现在卵巢癌患者中显著高于卵巢良性肿瘤组、其他妇科良性疾病组、其他系统癌症组及健康对照组，对卵巢癌有着较高的特异性［25］。另外，还有研究发现Ⅰ期浆液性卵巢癌组织中HK10的mRNA水平较正常卵巢组织显著升高［26］，HK10有望作为早期卵巢癌的特异性血清肿瘤标记物。在对146例原发性卵巢癌、141例良性腹腔疾病及97例健康对照的鉴别诊断的效能评价中，血清HK6在其特异度为90%及以上时，敏感度仅有20%～25%，但其与CA125联合检测时，敏感度大幅度提高，保持在40%左右［27］。在mRNA水平上，也有研究证实CA125结合HK6在mRNA水平对早期卵巢癌的诊断具有较好的敏感度与特异度，比单独CA125有较大提高［28］，提示HK6可与CA125联合诊断，以提高CA125对早期卵巢癌患者诊断的敏感度。

［1］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2009［J］.CA Cancer J Clin，2009（59）：225-249.

［2］Fader A N，Rose P G.Role of surgery in ovarian carcinoma［J］.J Clin Oncol，2007（25）：2873-2883.

［3］李翠英.CA125的结构、功能以及在卵巢肿瘤中的应用［J］.中国实用医药，2013，8（32）：250-252.

［4］Tian C，Markman M，Zaino R，et al.CA-125 change after chemotherapy in prediction of treatment outcome among advanced mucinous and clear cell epithelial ovarian cancers：a Gynecologic Oncology Group study［J］.Cancer，2009，115（7）：1395-1403.

［5］Medeiros L R，Rosa D D，Da R M，et al.Accuracy of CA125 in the diagnosis of ovarian tumors：a quantitative systematic review［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，142（2）：99-105.

［6］Milojkovic M，Hrgovic Z，Hrgovic I，et al.Significance of CA125 serum level in discrimination between benign and malignant masses in the pelvis［J］.Arch Gynecol Obstet，2004，269（3）：176-180.

［7］陈必良.妇产科实验诊断学［M］.西安：第四军医大学出版社，2003.

［8］Gemer O，Segal S，Kopmar A.Preoperative CA-125 level as a predictor of non optimal cytoredution of advanced epithelial ovarian cancer［J］. Acta Obstet Gynecol Scand，2001，80（6）：583-585.

［9］Kirchhoff C，Habben I，Lvell R，et al.A major human epididymis—specific cDNA Encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors［J］.Biol Rep-rod，1991，45（2）：350-357.

［10］Schummer M，Ng W V，Bumgarner R E，et al.Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes over-expressed in ovarian car-cinomas［J］.Gene，1999，238（2）：375-385.

［11］Drapkin R，Von Horsten H H，Lin Y，et al.Human epididymis protein 4（HE 4）is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carci-nomas［J］.Cancer Res，2005，65（6）：2162-2169.

［12］Havrilesky L J，Whitehead C M，Rubatt J M，et al.Evaluation of biomar -ker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence［J］.GynecolOncol，2008，110（3）：374-382.

［13］Huhtinen K，Suvitie P，Hiissa J，et al.Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts［J］.Br J Cancer，2009，100（8）：1315-1319.

［14］Ueno H，Hawrylowicz C M，Banchereau J.Immunological intervention in human diseases［J］.J Transl Med，2009（5）：59.

［15］Coussens L M，Werb Z.Inflammation and cancer［J］.Nature，2002（420）：860-867.

［16］Brower V.Feeding the flame：new research adds to role of inflammation in cancer development［J］.J Natl Cancer Inst，2005（97）：251-253.

［17］Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer：back to Virchow？［J］.Lancet，2001（357）：539-545.

［18］McMillan D C，Canna K，Mc Ardle C S.Systemic inflammatory response predicts survival following curative resection of colorectal cancer［J］.Br J Surg，2003（90）：215-219.

［19］Stone R L，Nick A M，McNeish I A，et al.Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer［J］.N Engl J Med，2012（366）：610-618.

［20］Suzuki M，Ohwada M，Aida I，et al.Macrophage colony stimulating factor as a tumor marker for epithelial ovarian cancer［J］.Obstet Gynecol， 1993，82（6）：946-950.

［21］Fuith L C，Czarnecki M，Wachter H，et al.Macrophage colony stimulating factor as a tumor marker for epithelial ovarian cancer［J］.Obstet Gynecol，1994（5）：801.

［22］Suzuki M，Kobayashi H，Ohwada M，et al.Macrophage colony stimulating factor as a marker for malignant germ cell tumors of the ovary［J］. Gynecol Oncol，1998，68（1）：35-37.

［23］Mcintosh M W，Drescher C，Karlan B，et al.Combining CA 125 and SMR serum markers for diagnosis and early detection of ovarian carcinoma［J］.Gynecol Oncol，2004，95（1）：9-15.

［24］EI Sherbini M A，Sallam M M，Shaban E A，et al.Diagonstic value of serum kallikrein-related peptidases 6 and 10 versus CA125 in ovarian cacer［J］.Int J Gynecol Cancer，2011，21（4）：625-632.

［25］王翠翠，张晓霞，王丽娜，等.卵巢癌患者血清人激肽释放酶10的检测及其临床意义［J］.吉林大学学报，2010，36（3）：540-542.

［26］Luo L Y，Bunting P，Scorilas A，et al.Human kallikrein10：a novel tumor marker for ovarian carcinoma？［J］.Clin Chim Acta，2001，306（1）：111-118.

［27］Diamandis E P，Yousef G M，Soosaipillai A R，et al.Human kallikrein6（zyme/protease M/neurosin）：a new serum biomarker of ovarian carcinoma［J］.Clin Biochem，2000，33（7）：579-583.

［28］White N M，Mathews M，Yousef G M，et al.Human kallikrein related peptidases 6 and 13in combination with CA125 is a more sensitive test for ovarian cancer than CA125 alone［J］.Cancer Biomark，2009，5（6）：279-287.

R73

A

1671-1246（2015）24-0155-03