巨细胞病毒感染性肝炎并Citrin蛋白缺陷致婴儿肝内胆汁淤积症1例

陈俐俐，陈 源，马雪玲，皮亚雷，张会丰(河北医科大学第二医院儿科，河北 石家庄 050000)



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巨细胞病毒感染性肝炎并Citrin蛋白缺陷致婴儿肝内胆汁淤积症1例

陈俐俐，陈 源*，马雪玲，皮亚雷，张会丰(河北医科大学第二医院儿科，河北 石家庄 050000)

巨细胞病毒；肝炎；Citrin蛋白缺陷；胆汁淤积，肝内

巨细胞病毒(cytomegaoviyns,CMV)感染性肝炎是婴儿期最常见的胆汁淤积性肝病。Citrin缺陷病是一种常染色体隐性遗传疾病，包括成年发作的Ⅱ型瓜氨酸血症和Citrin蛋白缺陷所致的婴儿肝内胆汁淤积症，可通过基因筛查得以诊断。现报告1例CMV感染性肝炎合并Citrin缺陷所致的婴儿肝内胆汁淤积症。

患儿，男，3个月，皮肤及巩膜黄染40余天，腹泻1 d入院。40余天前无明显诱因发现患儿皮肤及巩膜黄染，无深色尿及白陶土样大便，无发热、咳嗽、抽搐，无呕吐、腹胀等，于当地口服“茵栀黄”2周，效果欠佳，1 d前患儿出现腹泻，共3次，呈绿色蛋花样稀水便。生产史及家族史无特殊。查体：体温36.5 ℃，全身皮肤中度黄染，无皮疹、出血点及瘀斑；前囟平坦，张力不高，巩膜明显黄染，心肺无异常；腹平软，无压痛及肌紧张，肝于右肋缘下1 cm可触及，质中等，脾未触及，移动性浊音阴性；四肢肌力肌张力正常。实验室检查：总胆红素(total bilirubin，TBIL)192.8 μmol/L，直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)105.8 μmol/L，间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)87.0 μmol/L，丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)107 U/L，天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)475 U/L，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)1 162.0 U/L，γ-谷氨酰转移酶(glutamyl transpeptidase，GGT)197.0 U/L，总胆汁酸(total bile acid，TBA)262.5 μmol/L；血清CMV-DNA 1.84×104/L，其母血清CMV-DNA 7.1×103/L。初步诊断：①胆汁淤积性肝病;②巨细胞病毒感染;③胃肠功能紊乱。入院后查凝血功能：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)11.8 s，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)1.06，部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time，APTT)51.0 s，APTT比率(activeated partial thromboplastin time，APTT-R)1.78，纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)1.51 g/L，凝血酶时间(thrombin time，TT)18.0 s，凝血酶时间比率(thrombin time-rate，TT-R)1.29。血清CMV-IgM阳性。腹部B超示：胆囊内沉积物；肝脾未见占位性病变。肝胆锝99同位素扫描动态显像：肝脏显影、消退缓慢，考虑肝功能损伤；胆囊至延迟2 h未见明显显影，肠道于延迟2 h可见显影。根据患儿病史，以及血肝功能、凝血功能、腹部B超及肝胆动态显影结果，修正诊断为CMV感染性肝炎。给予更昔洛韦5mg/kg，每日2次，静脉滴注14d作为诱导期治疗，后改为5mg/kg，每日1次，作为维持期治疗；同时给予葡醛内酯、熊去氧胆酸、微生态制剂口服，异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽静脉滴注。治疗中复查血清肝功能：TBIL110.40μmol/L，DBIL84.9μmol/L，IBIL25.5μmol/L，ALT39.0U/L，AST66.0U/L，ALP1127.0U/L，GGT163.0U/L，TBA212.3μmol/L，总蛋白(totalprotein，TP)42.5g/L，白蛋白(albumin，A)34.1g/L，球蛋白(globulin，G)8.4g/L。血氨66μmol/L，甲胎蛋白>1210μg/L，复查血CMV-DNA阴性。腹部B超：肝内回声稍粗；胆总管上段内径纤细，部分肝内胆管可见，哺乳后1h，胆囊未见明确收缩。更昔洛韦诱导期结束后，复查血肝功能：TBIL72.8μmol/L，DBIL47.6μmol/L，IBIL25.2μmol/L，ALT53.0U/L，AST94.0U/L，ALP564.0U/L，GGT173.0U/L，TBA176.8μmol/L，TP67.4g/L，A32.7g/L，G34.7g/L。考虑患儿肝功能恢复不理想，行液相串联质谱检查，提示瓜氨酸、蛋氨酸和精氨酸浓度均高于正常范围。根据液相串联质谱结果，不能除外Citrin缺陷症。向家长交代病情，行基因筛查明确诊断。经北京中科医学检验结果回报：SLC25A13基因突变C1078C/T及A1194A/G阳性。出院2周后复查血肝功能：TBIL165.2μmol/L，DBIL95.4μmol/L，IBIL69.8μmol/L，ALT56.0U/L，AST160.0U/L，ALP1244.0U/L，GGT126.0U/L，TBA318.7μmol/L，TP52.5g/L，A30g/L，G22.5g/L。凝血功能：PT16.3s，INR1.46，血CMV-DNA3.58×103/L。给予深度水解蛋白营养粉喂养，以及葡醛内酯、熊去氧胆酸、维生素AD口服，门诊随诊。

讨 论 婴儿期最常见的胆汁淤积性肝病包括肝炎综合征和胆道闭锁，CMV又是婴儿期肝炎综合征最常见的病原之一，而胆道闭锁同时与CMV的感染有关。因此，抗病毒治疗是婴儿期肝炎综合征治疗的重要部分。一般认为，CMV感染性肝炎的诊断规范[1]，更昔洛韦疗效确切，诱导期2周后，可根据肝功能情况进行适度的维持期治疗。

Citrin蛋白缺陷病属于常染色体隐性遗传，由于SLC25A13基因突变，导致其编码的Citrin蛋白缺乏或功能缺陷，造成机体生化代谢紊乱，进而出现一系列临床表现和实验室检查异常的疾病。Citrin是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，在尿素循环及其他代谢过程中发挥重要作用。Citrin缺陷病包括2种类型：成年发作的Ⅱ型瓜氨酸血症(AdultOnsetTypeⅡCitrullinemia，CTLN2)和Citrin缺陷所致的婴儿肝内胆汁淤积症(NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency，NICCD)。Citrin缺乏是我国婴儿肝内胆汁淤积症的最重要原因之一[2]，在我国，SLC25A13基因突变携带率被认为有明显的地域差异，北方地区最低[3]。Citrin缺陷病近年来报道并不少见[4]，提示临床对此已有一定认识。

NICCD于新生儿或婴儿期起病，发病年龄多在2个月龄之内，NICCD最常见表现为胆汁淤积性黄疸，伴随肝肿大、肝功能损害和肝脏脂肪变性，以及由于代谢异常所引起的多种生化指标异常，如低血糖、半乳糖血症、凝血功能异常、高氨血症、甲胎蛋白升高等。绝大多数患儿可有瓜氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸等升高，可提示NICCD的诊断，但确诊应该通过SLC25A13基因检测。本例患儿以胆汁淤积性肝病起病，患儿血清CMV-DNA、CMV-IgM及其母血清CMV-DNA均阳性，诊断为CMV感染性肝炎，因规律治疗后肝功能改善不理想，行串联质谱检查发现瓜氨酸、蛋氨酸、精氨酸水平升高，行SLC25A13基因检测提示C1078C/T及A1194A/G阳性[5-6]，修正诊断为CMV感染性肝炎并NICCD。因此，对于临床治疗效果不理想的CMV感染性肝炎，应常规考虑合并代谢性肝病[7]，尽早行串联质谱及基因检查。NICCD的治疗主要包括饮食控制，避免乳糖摄入，高蛋白低碳水化合物饮食及对症处理。NICCD病程多为自限性[8]，预后较好，多数患儿的症状和体征在1岁前能够自然缓解，实验室指标逐步恢复正常，但部分患儿尽管经过积极治疗仍然可能发展为肝衰竭，机制不明，最终需行肝脏移植。

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[5]VitoriaI,DalmauJ,RibesC,etal.CitrindeficiencyinaRomanianchildlivinginSpainhighlightstheworldwidedistributionofthisdefectandillustratesthevalueofnutritionaltherapy[J].MolGenetMetab,2013,110(1/2):181-183.

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[7] 陈源，刘岩平，张会丰.巨细胞病毒性肝炎合并极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例[J].实用儿科临床杂志,2008,20(10)： 1557.

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(本文编辑：刘斯静)

2014-11-05；

2014-12-31

河北省医学科学研究重点课题(20120313)

陈俐俐(1990-)，女，浙江温州人，河北医科大学第二医院医学硕士研究生，从事儿科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:ychen74@163.com

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10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.005