银杏叶提取物对改善早期糖尿病肾病患者内皮功能的临床观察

刘滇军　刘辉辉　李骏峰　沈建明　田少江　王黎萍

(湖北医药学院附属人民医院肾内科, 湖北 十堰 442000)



银杏叶提取物对改善早期糖尿病肾病患者内皮功能的临床观察

刘滇军刘辉辉李骏峰沈建明田少江王黎萍

(湖北医药学院附属人民医院肾内科, 湖北 十堰 442000)

【摘要】目的探讨银杏叶提取物(ginko biloba extract，GBE)对早期糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)患者内皮功能的影响及其作用机制。方法将62例DN患者随机分为两组，对照组仅行常规降糖治疗，治疗组在常规降糖治疗基础上加用GBE治疗。疗程12周，早期比较两组患者治疗前后肱动脉内皮依赖性血管舒张功能(endothelium dependent dilation，EDD)、血管性假性血友病因子(vWF)、血清一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、24小时尿微量白蛋白排泄量(UAE)变化。结果治疗组治疗后EDD上升、vWF下降、NO升高，氧化应激水平降低，UAE明显下降，与治疗前及对照组治疗后相比差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组上述指标治疗前后无显著变化(P>0.05)。结论GBE通过降低早期DN患者的氧化应激水平来改善患者内皮功能，并明显降低患者的UAE，从而延缓早期DN的进展。

【关键词】银杏叶提取物； 糖尿病肾病； 内皮功能； 氧化应激

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要微血管并发症，也是引起终末期肾病的常见原因。研究表明，由糖尿病代谢紊乱引起的血管内皮功能紊乱不仅对DN微量白蛋白尿的形成发挥重要作用，而且对推动DN微血管病变并最终形成肾小球硬化也发挥关键作用[1]。观察早期DN时血管内皮功能紊乱的特点并探讨改善内皮功能的方法，将对早期DN的防治发挥积极作用。银杏叶提取物(ginko biloba extract，GBE)是以银杏的干燥叶为原料，提取的有效成分富集的一类产品，目前广泛应用于心脑血管、神经等系统疾病的防治。本研究通过观察早期DN患者血管内皮功能的特点，并评价GBE对患者内皮功能的作用及机制，从而为早期DN的防治提供理论和实践支持。

1对象及方法

1.1研究对象选择2010年1月～2012年12月在我科住院并明确诊断的早期DN患者62例，其中男32例，女30例，入选条件符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并依据Mogensen分期标准，尿白蛋白排泄率(UAER)持续在20～200μg/min。排除原发性肾脏疾病及其他继发性肾脏疾病，除外合并酮症酸中毒、急慢性感染、妊娠、心力衰竭、肿瘤等因素影响。所有患者均无高血压病史，近1个月内未使用过肾毒性药物、血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。62例患者随机分为两组，每组31例，疗程12周，两组患者在性别、年龄、糖尿病病程、体重等方面无显著差异。

1.2方法两组患者均采取常规降糖治疗，使空腹血糖(FPG)≤7.0mmol/L，餐后2小时血糖(2hPG)≤10.0mmol/L。对照组患者仅行常规降糖治疗；治疗组患者在常规降糖治疗基础上加用GBE(金纳多，德国威玛舒培博士药厂)，住院期间先应用GBE注射液20ml，1次/日治疗2周，出院后再改用GBE 2片，3次/日口服10周。所有患者均不应用ACEI、ARB。

1.3观察指标

1.3.1肱动脉内皮依赖性血管舒张功能检测每位患者在治疗前及治疗后第12周检测肱动脉内皮依赖性血管舒张功能(endothelium dependent dilation，EDD)，参照文献所用方法[2]。具体方法：使用GE-VIVID7彩色超声诊断仪，线阵探头频率5~10MHz，上午检测。患者仰卧位休息10min后，右上肢外展15o，在右臂肘上2～15cm处探测肱动脉，取其纵切面，测量其心室舒张末期时前后内膜之间的距离(D1)。测得肱动脉的基础内径后行反应性充血试验，将血压计袖带缚在前臂，充气加压至300mmHg，持续4min后放气，在放气后60～90s测量肱动脉内径(D2)。EDD用百分数表示，EDD=(D2-D1)/D1×100%。以上指标均连续测量3个心动周期，取其平均值。每位患者由两名对本研究不知情的超声医师重复检查。

1.3.2所有患者于治疗前及治疗后第12周采血检测血管性假性血友病因子(vWF)、血清一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、24小时尿微量白蛋白排泄量(UAE)，检测试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供，操作方法严格按照说明书进行。

2结果

2.1两组患者治疗前后血管内皮功能比较两组患者治疗前血管内皮功能无显著差异(P>0.05)。对照组患者治疗后EDD、vWF无显著变化(P>0.05)，治疗组患者治疗后EDD上升、vWF下降，与治疗前及对照组治疗后相比差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

Table 1Comparison of endothelial function before and after the treatment between the two groups

组别nEDD(×10-2)vWF(×10-2)对照组31 治疗前8.44±1.65186.43±31.59 治疗后8.42±1.60187.36±30.62治疗组31 治疗前8.51±1.62188.31±30.77 治疗后10.64±1.05①②152.63±27.32①②

注：与治疗前相比较，①P<0.05；与对照组治疗后相比较，②P<0.05。

2.2两组患者治疗前后NO、氧化应激水平、UA的比较两组患者治疗前NO、氧化应激水平、UA无显著差异(P>0.05)。对照组患者治疗后NO、氧化应激水平、UA无显著变化(P>0.05)，治疗组患者治疗后NO升高，氧化应激水平降低，UAE明显下降，与治疗前及对照组治疗后相比差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2　两组患者治疗前后NO、氧化应激水平、UA的比较±s)

注：与治疗前相比较，①P<0.05，②P<0.01；与对照组治疗后相比较，③P<0.05，④P<0.01

3讨论

糖尿病已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，而DN是糖尿病的主要微血管并发症，患者一旦进入临床肾病期，较短时间内即进展至终末期肾病。虽然糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明，但随着研究的不断深入，内皮功能紊乱在DN发病中的作用越来越受到关注。探讨早期DN内皮功能的特点，并对其进行早期干预将为DN及其他糖尿病引起的微血管并发症的防治提供先机[3]。

本研究发现，早期DN患者EDD下降、vWF上升，经GBE治疗后EDD显著上升、vWF明显下降，提示早期DN时血管内皮功能损害严重，GBE治疗可显著改善早期DN患者内皮功能。

本文资料显示GBE可改善早期DN患者内皮功能，对探讨其作用机制就有十分重要的指导意义。由肾小球内皮细胞产生的NO是维持肾小球血管内皮功能的基础，在抗氧化和维持滤过膜功能方面有重要影响。有研究表明，血管内皮功能损害与DN患者氧化应激水平密切相关。在氧化应激状态下，一方面，iNOS的表达增加，另一方面，内皮eNOS的表达受到抑制，同时，内皮合成的NO也因氧化而失活，NO的生物利用度大大降低[4]。本研究发现，早期DN患者NO、SOD下降，MDA上升，这和上述研究结果一致。GBE作为现代科学技术开发出的植物药最成功的案例之一，主要含有黄酮苷和特有的萜烯，药理活性广泛，有清除氧自由基、改善微循环及保护肾脏等作用[5,6]。本研究发现，早期DN患者经GBE治疗后NO明显升高，氧化应激水平明显降低，提示经GBE治疗后eNOS的表达受到激活，此外有研究证实，GBE可抑制iNOS的活性[7]，此两方面的作用导致NO的生物利用度大大提升，从而使患者的血管内皮功能得到明显改善，UAE亦明显下降。

4结论

本文研究结果显示，GBE通过降低早期DN患者的氧化应激水平来改善患者内皮功能，并明显降低患者的UAE，从而延缓早期DN的进展，有明确的肾保护作用，值得临床推广应用。

【参考文献】

[1]Astrup AS, Tarnow L, Pietraszek L,etal. Markers of endothelial dysfunction and inflammation in type 1 diabetic patients with or without diabetic nephropathy followed for 10 years: association with mortality and decline of glomerular filtration rate[J]. Diabetes Care, 2008, 31(6):1170-1176.

[2]Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM,etal. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J]. Lancet, 1992, 340: 1111-1115.

[3]Schmieder RE. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum[J]. J Hypertens Suppl, 2006, 24(2):31-35.

[4]田少江,沈建明,王黎萍,等.棓丙酯对糖尿病肾病患者血管内皮功能紊乱的防治作用[J].中国中西医结合肾病杂志,2008,9(12):2084-2086.

[5]毛春谱，李小毅，张红梅，等.银杏叶提取物治疗早期糖尿病肾病的临床研究[J].中国综合临床，2009，25(3)：299-301.

[6]Tang D，Zhang Z，Gao Y，etal.Protective effects of serum containing Ginkgo biloba extract on glomerulosclerosis in rat mesangial cells[J].J Ethnopharmacol，2009，124(1)：26-33.

[7]李旭升,蒋磊,陈国荣，等.银杏叶提取物对糖尿病大鼠巨噬细胞脂质过氧化作用和一氧化氮水平的影响[J].中华内分泌代谢杂志,2005,21(1): 79-80.

Ginko biloba extract improves endothelial function in patients with early diabetic nephropathy

LIU Dian-jun, LIU Hui-hui, LI Jun-feng,etal

(DepartmentofNephrology,RenminHospital,HubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,Hubei,China)

【Abstract】ObjectiveTo discuss the effect and mechanism of ginko biloba extract (GBE) on endothelial function in patients with early diabetic nephropathy (DN). Methods62 patients with early DN were randomly divided into the control and treatment group. All the patients were given treatment to control blood glucose and 31 patients in the treatment group were treated with GBE for 12 weeks. Endothelium dependent dilation (EDD), plasma levels of vWF, serum nitric oxide(NO), serum superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA) and urinary albumin excretion (UAE) were detected before and after the treatment.ResultsAfter 12 weeks of treatment, the levels of EDD in the treatment group were significantly increased, while plasma levels of vWF were significantly decreased. The levels of NO were increased, while the levels of oxidative stress were ameliorated (P<0.05),and the levels of UAE were significantly decreased(P<0.01).Compared with the control group, after the treatment, the above mentioned indexes were ameliorated significantly in the treatment group (P<0.05). The levels of EDD, vWF,NO, SOD, MDA and UAE had no changes after the treatment in the control group (P>0.05). ConclusionThe treatment of GBE in early DN patients can significantly improve endothelial function and decrease the level of UAE and postpone the development of DN, which may be due to its improvement of oxidative stress.

【Key words】Ginko biloba extract； Diabetic nephropathy； Endothelial function； Oxidative stress

(收稿日期：2013-12-08； 编辑： 陈舟贵)

通讯作者：李骏峰，主任医师，Email:syrmhnephro@yahoo.com.cn

【中图分类号】R 587.1

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.01.028