黄芪桂枝五物汤手足浴联合钙镁合剂防治奥沙利铂神经毒性的临床观察

王 强

(江苏省泰州市姜堰中医院/南京中医药大学附属姜堰医院，江苏 泰州 225500)

黄芪桂枝五物汤手足浴联合钙镁合剂防治奥沙利铂神经毒性的临床观察

王 强

(江苏省泰州市姜堰中医院/南京中医药大学附属姜堰医院，江苏 泰州 225500)

目的 观察黄芪桂枝五物汤和钙镁合剂预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效，两者联合应用有无协同作用，为中西医结合方法防治化疗所致周围神经毒性提供临床依据。方法 120例接受mFOLFOX6方案化疗的结直肠癌患者随机分为4组：对照组(单纯化疗)，治疗组1(化疗联合钙镁合剂)，治疗组2(化疗+黄芪桂枝五物汤)，治疗组3(化疗+黄芪桂枝五物汤+钙镁合剂)，每组30例。观察并分析各组治疗前后奥沙利铂神经毒性的发生率及严重程度。结果 与对照组比较，8周期化疗结束后，治疗组1在神经毒性总发生率及各等级发生率与对照组比较均无统计学意义；治疗组2虽然在神经毒性总发生率上与对照组比较差异无统计学意义，但是亚组分析显示Ⅰ级神经毒性发生率明显高于对照组，Ⅱ级神经毒性发生率明显低于对照组，差异有统计学意义；治疗组3无论在神经毒性总发生率还是亚组分析，与对照组比较差异均有统计学意义。结论 化疗同期使用钙镁合剂或黄芪桂枝五物汤手足浴不能减少神经毒性的发生率，但中药手足浴可明显减轻神经毒性发生的严重程度，钙镁合剂联合手足浴可明显减少神经毒性的发生率并减轻其严重程度。

黄芪桂枝五物汤；奥沙利铂；钙镁合剂；神经毒性

含奥沙利铂的mFOLFOX6化疗方案是结直肠癌术后辅助化疗和复发转移性结直肠癌的一线化疗方案，临床应用广泛，但奥沙利铂所致的剂量限制性神经毒性是限制其临床长期应用的主要因素。关于钙镁合剂可以预防奥沙利铂所致周围神经毒性临床研究报道结果不一，目前西医还没有有效地方法来防治奥沙利铂神经毒性。本研究充分发挥祖国医学中药外治的优势，化疗同期配合去痹良方黄芪桂枝五物汤手足浴，分别探讨黄芪桂枝五物汤及钙镁合剂预防奥沙利铂所致的神经毒性疗效，以及两者联合应用有无协同作用，为中西医结合方法防治化疗药物奥沙利铂所致周围神经毒性提供临床依据。

1 临床资料

1.1入组标准 ①经病理学确诊的结直肠癌根治术后患者；②无化疗禁忌；③年龄20～75岁；④ECOG评分≤2分；⑤预计生存期>3个月。

1.2排除标准 ①不符合上述纳入标准者；②对本化疗方案药物过敏者；③原发或继发神经系统疾病者；④电解质紊乱如高镁和/或高钙血症者；⑤可能引起末梢感觉异常的重度糖尿病者；⑥存在手足皮肤病变者；⑦不愿接受该治疗,依从性差者。

1.3一般资料 120例符合入组标准的结直肠癌患者采用随机数字表法分为4组：对照组(化疗组)30例，男14例，女16例;平均年龄51.5岁。治疗组1(钙镁合剂组)30例，男15例，女15例；平均年龄53.2岁。治疗组2(黄芪桂枝五物汤手足浴组)30例，男14例，女16例；平均年龄50.5岁；治疗组3(钙镁合剂联合联合黄芪桂枝五物汤手足浴)30例，男16例，女14例；平均年龄52.3岁。各组性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 ①所有患者均接受mFOLFOX6方案化疗(奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2h,第1天；亚叶酸钙400m/m2静脉滴注2h,第1天；5-Fu400mg/m2静脉推注,第1天，然后2 000mg/m2，静脉滴注46h，每2周重复1次)，共8个周期；②治疗组1和治疗组3分别于奥沙利铂前后静滴钙镁合剂各1次(10%葡萄糖酸钙10mL和25%硫酸镁4mL加入5%葡萄糖或生理盐水100mL)；③治疗组2及治疗组3化疗同期予黄芪桂枝五物汤手足浴(黄芪45g、白芍15g、桂枝45g、生姜20g、大枣10g、鸡血藤45g、桃仁10g、红花10g、丹参10g、附子10g)，每剂药浓煎成200mL，使用时用温水溶解后稀释至1 000mL。化疗第1天开始，使用恒温足浴盆，水温35～40 ℃，先泡双手，后泡双足，每次30min，每天1次；④所有患者均行PICC置管,在输入奥沙利铂期间及24～48h内避免接触冷刺激物，以免诱发加重毒性症状。

1.5观察指标 神经毒性评价标准采用奥沙利铂专用感觉神经毒性分级标准评定[1]。0级为无感觉异常或感觉迟钝，1级为感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起)，1周内可完全恢复；2级为感觉异常或感觉迟钝，21d内可完全恢复；3级为感觉异常或感觉迟钝，21d内不能完全消退；4级为感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。

1.6统计学方法 采用SPSS17.0软件包进行分析，计数资料采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

与对照组比较，治疗组1和治疗组2奥沙利铂周围神经毒性的总发生率差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗组3周围神经毒性的总发生率差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗组1的各等级神经毒性发生率差异无统计学意义(P均>0.05)；与对照组比较，治疗组2的各等级神经毒性发生率差异有统计学意义(P均<0.05)；与治疗组1比较，治疗组2的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级神经毒性发生率差异有统计学意义(P均<0.05)；与对照组、治疗组1和治疗组2比较，治疗组3的各等级神经毒性发生率差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 各组患者神经毒性比较 例

3 讨 论

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第3代铂类抗肿瘤药物，与顺铂和卡铂无交叉耐药，与5-Fu具有协同作用，对于消化道肿瘤疗效确切，耳、肾、消化道毒性低，但是其独特的神经毒性是限制其提高剂量的主要因素。欧洲Ⅲ期临床报道奥沙利铂联合5-Fu/CF的神经毒性的发生率高达68%，国内文献报道发生率高达90.5%[2]，毒性剂量呈累积性，累积剂量200mg/m2时容易发生，剂量900mg/m2时，12%患者发生Ⅲ级以上神经毒性[3]。因此如何预防和减轻奥沙利铂的神经毒性已经引起广大临床医生的极大关注。

奥沙利铂引起的剂量限制性毒性主要表现为外周神经病变，根据临床症状可以分为2类，①急性神经毒性：通常几小时或几日内自发缓解，持续时间一般不超过7d。主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木，遇冷后加重是其特征性表现。急性周围神经毒性发生率很高，使用奥沙利铂化疗6 个周期以上，发生率达80%～95%[4]。②慢性神经毒性：多周期化疗后出现的慢性累积性神经毒性，表现为深浅感觉缺失，感觉性共济失调和功能减弱，发生率为68%～98%[3]。

奥沙利铂引起的神经毒性发生机制目前尚不明确，主要有以下几方面原因：①铂本身蓄积造成。Holmes等[5]提出，铂类药物引起的神经毒性是由于铂作用于外周神经系统损伤脊髓背根中心神经元、神经根、外周神经。②奥沙利铂的代谢产物草酸盐引起离子通道功能的失调[6]。研究认为奥沙利铂的神经毒性症状源于对细胞膜上离子通道的特殊作用。研究发现奥沙利铂可导致一种混合动作电位幅度和时长的增加，延长外周神经的不应期，影响电压控钠离子通道。进一步研究表明这种钠离子通道的变化是由于奥沙利铂在体内的代谢产物草酸盐引起。草酸盐还可通过影响钙离子的途径改变钠离子通道。③神经生长因子(NGF)表达下调[7]。④神经细胞凋亡[8]。

目前防治奥沙利铂神经毒性研究较多的是钙镁合剂，依据如下：Ca2+能改变电压依赖性钠离子通道的特性，增加细胞内钙离子的浓度，影响细胞膜的超极化，促进钠离子通道的关闭效果；Mg2+能从多方面影响生物膜，具有强力的膜稳定性，也是质膜上Na+,K+-ATP酶的活性剂，有利于钠泵的运转，与神经冲动传导有关的胆碱酯酶、胆碱乙酰化酶也离不开镁的存在，镁在神经冲动的传递和神经肌肉应激的维持方面有重要作用[9]。但有学者的研究认为钙镁合剂对奥沙利铂引起的神经毒性无明显的预防作用[4]。

中医将化疗药物所致的周围神经病变归于痹症。黄芪桂枝五物汤出于《金匮要略》，是治疗血痹证的经典方剂。方中黄芪为君，甘温益气，补在表之卫气；桂枝散风寒而温经通痹，益气温阳，和血通经，芍药养血合营而通血痹，与桂枝合用，调营卫而和表里，两药为臣药；生姜辛温，疏风散寒，以助桂枝之力,大枣甘温，养血益气，以资黄芪、芍药之功,两者共为佐使。五味药配伍精当，共奏益气温经、和血通痹之效。加鸡血藤行血补血、舒筋活络。桃仁、红花活血、祛瘀、止痛。霍介格等[10]证明黄芪桂枝五物汤可改善化疗致大鼠周围神经毒性，其机制可能是通过下调大鼠L4—6脊髓中NR2B的表达以及上调DRG中pNF-H蛋白水平来介导。胡广根等[11]报道黄芪桂枝五物汤能益气补虚、温阳通络, 与奥沙利铂同时使用，对比口服甲钴胺片及维生素，在感觉神经毒性发生率方面有显著性差异。

现代药理研究表明：黄芪具有抗氧化自由基、增强机体免疫力、保护血管内皮细胞及改善微循环等多种作用。桂枝具有镇痛、降糖、抗凝血、抑制血小板聚集、抗炎等作用。白芍具有镇痛、降糖、抗缺氧、清除氧自由基等作用。生姜能降脂、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗氧化，抑制环氧合酶及血栓素。鸡血藤有扩张血管、抑制血管通透性、改善微循环等作用。

中药外用在我国有悠久的历史，采用外治法可以避免口服药在消化道的被分解破坏，具有局部药物浓度高、不良反应小、起效快、疗效好的特点，尤其对于不能口服中药或不愿口服中药的患者，外治法是一种不可或缺的选择。本研究化疗同期外用黄芪桂枝五物汤手足浴防治奥沙利铂周围神经毒性结果显示：与对照组比较，治疗组1(钙镁合剂组)在神经毒性总发生率及各等级发生率均无统计学意义，提示钙镁合剂并没有减轻奥沙利铂所致神经毒性；与对照组比较，治疗组2虽然在神经毒性总发生率上差异无统计学意义，但是亚组分析显示Ⅰ级神经毒性发生率明显高于对照组，Ⅱ神经毒性发生率明显低于对照组，提示黄芪桂枝五物汤能减轻奥沙利铂神经毒性的严重程度；与对照组比较，治疗组3无论在神经毒性总发生率还是亚组分析，差异均有统计学意义，是否钙镁合剂与黄芪桂枝五物汤联合具有协调作用，其减轻神经毒性反应的具体机制尚需要进一步研究。由此可见：中药外治奥沙利铂所致周围神经毒性具有简单安全、费用低廉，无消化道反应，局部药物浓度高，疗效好的优点，尤其对于不能口服中药或不愿口服中药的患者，外治法是一种不可或缺的选择。

黄芪桂枝五物汤手足浴治疗联合钙镁合剂这种中西医结合方法有望成为治疗化疗药物奥沙利铂所致神经毒性的标准方法，但由于本研究为小样本，还需要大样本随机对照研究进一步证实。

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江苏省泰州市科技局资助项目(泰科2013-156号)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.037

R735.3

B

1008-8849(2015)03-0318-03

2014-02-09