真性红细胞增多症伴消化道出血1例病例分析及文献复习

勒德勐杰等

[摘要] 目的 出血是真性红细胞增多症（PV）的表现之一，与血栓倾向并存容易被忽视。通过对1例PV病史的回顾，促进对PV患者出血并发症的认识。 方法 回顾我院收治的1例PV患者，结合文献讨论患者的临床表现并总结治疗策略。 结果 PV患者出血表现随着抗血小板聚集和放血治疗由隐匿到明显，经内科止血治疗停止，同时红细胞比容降至正常水平。文献回顾可见PV患者并发各种出血表现并不罕见，但消化道出血较少见，多种因素影响PV患者出血倾向，除了血细胞数量指标，凝血指标也是指导PV治疗的重要参考。 结论 应当根据血栓发生危险度选择适当的治疗策略，综合分析血栓和出血倾向，选择适当治疗措施，防治PV的出凝血异常。

[关键词] 真性红细胞增多症；消化道出血；放血治疗；甲磺酸伊马替尼

[中图分类号] R555.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）24-120-04

One case report and literature review polycythemia vera with gastrointestinal bleeding

LE Demengjie XU Jianhui? WANG Xuan LI Yuhua

Department of Hematology，Zhujiang Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510280，China

[Abstract] Objective Hemorrhage which is one of the manifestations of polycythemia vera（PV），coexisted with thrombogen is easy to be ignored.Through the review of one case with PV，to promote the awareness of PV in patients with bleeding complications. Methods To discuss the clinical manifestations of one patient with PV in our hospital and to summarize the therapeutic strategy combining literature. Results Hemorrhage of PV patients had been obvious from hidden as anti platelet aggregation and bloodletting therapy，and stopping at hemostatic of internal medicine，while the hematocrit had decreased to normal level.The review of literature could be found that，PV patients with various kinds of hemorrhage was not uncommon，gastrointestinal hemorrhage was rare，various factors were the influence of PV patients with bleeding tendency.In addition to the number of blood cells， blood coagulation index was an important reference index of PV patients. Conclusion Based on the thrombosis risk， the comprehensive analysis of thrombosis and bleeding tendency，to selected an appropriate treatment strategy and to control the leeding and clotting abnormalities of PV patients.

[Key words] Polycythemia vera；Gastrointestinal hemorrhage；Bloodletting therapy；Imatinib mesylate

真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）简称真红，是一种以克隆性红细胞异常增多为主的慢性骨髓增生性疾病[1]。患者往往红细胞、血小板增多、外周血红细胞比容增加，血液粘滞度升高，病程中可以出现血栓和出血等并发症。患者因血小板增多常有血栓形成和梗死，而出血仅见于少数患者，现将我们收治的1例真红伴消化道出血患者病例分析报道如下。

1 临床资料

患者，女，26岁。于2014年2月21日因“面色潮红、嘴唇红紫4年余，加重1年余”收入院。入

院时体检：见结膜充血，口唇紫红，脾脏肋下可及3cm，质软，无触压痛。余无阳性体征。查血常规示：白细胞13.28×109/L，中性粒细胞10.25×109/L，红细胞总数8.52×1012/L，血红蛋白214g/L，血小板计数652×109/L。便常规：黄褐色，隐血实验阳性。尿常规未见异常。腹部超声示：脾厚约57mm，长径大于150mm，形态饱满，内部回声均匀，脾大；肝、胆、胰未见异常回声。心电图示：窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、avF导联T波低平。骨髓涂片示：细胞增生明显活跃，成熟红细胞分布密集。骨髓活检示：增生明显活跃，考虑真性红细胞增多症。骨髓细胞JAK2基因V617F突变定性检测为阳性。考虑诊断为PV，消化道少量出血。endprint

入院后，给予灯盏细辛、生理盐水、右旋糖酐40葡萄糖溶液扩容稀释血液治疗，阿司匹林抗血小板聚集、预防血栓治疗，每日口服羟基脲1g抑制骨髓增生治疗，同时行放血疗法，每周3次，每次200mL。至2014年2月25日，已完成放血疗法3次，共600mL血液，患者皮肤充血潮红症状明显减轻。26日夜间，患者出现血便2次，每次约200mL，色鲜红，带有血块，提示消化道出血明显加重，直肠指检排除痔疮或直肠肿物，考虑下消化道结肠或回肠等部位出血。予停止阿司匹林等抗血小板聚集治疗，给予卡络磺钠、维生素C、止血敏、善宁等止血治疗，禁食1d半流质饮食，输注血浆300mL 1次。此后患者解血便2d，每日约400mL，至第3天明显减少，共约150mL，色暗红。病程中动态检查红细胞比容和部分凝血活酶时间，可见两者逐步下降趋势（图1）。2月27日结肠镜检提示：回肠末端见大小约3mm×4mm溃疡，中心充血，无活动性出血，大肠黏膜未见明显异常。患者停止便血，观察3d后，予出院。出院第4天门诊随访，便隐血隐性，继续口服羟基脲治疗真性红细胞增多症，红细胞压积维持在50%以下。

2 讨论

2.1 本例患者诊治过程的特点

该患者起病隐袭，长期面色潮红，未引起重视，因婚检发现血常规异常，而来我院就诊。至就诊时我们查见患者多血貌，结膜充血，口唇红紫，另有脾脏肿大，因此临床首先考虑为PV。PV是一种克隆性骨髓增殖性疾病，根据2008年WHO诊断标准，该患者符合血红蛋白或红细胞比容明显增加、存在JAK2V617F突变这两条主要标准，以及骨髓三系增生活跃一条次要标准，已可明确诊断为PV。

由于血栓事件是影响PV患者生存期的主要并发症，入院时患者HCT已达60%以上，血液黏滞度高，尽管发现便隐血阳性，APTT延长为正常对照的两倍左右，针对该患者我们仍主要给予抗血小板聚集、稀释血液及放血治疗，同时使用羟基脲抑制骨髓增生、降低血细胞数量治疗，而没有对防治出血采取积极措施。至患者出现便血明显时，我们采取了维护血管壁完整性药物（维生素C及卡洛璜纳）、抑酸、降低门脉压力药物等止血治疗，患者连续便血3d而停止出血。患者出院后随访，便隐血试验阴性证实未有出血迁延。该患者红细胞增多（HCT）指标，前期经过放血和羟基脲治疗，后期经历消化道出血，短期内已恢复到正常人水平，治疗过程虽然有短期出血加重的现象，但指标迅速恢复正常，短期内已可出院观察。

2.2 PV合并出血表现的临床特点

尽管影响患者预后的不良事件主要为血栓形成，出血的发生也是PV患者常见的死亡原因之一。由于出血的发生和年龄有一定关系，临床上出血的发生率报道不一。白洁等[2]总结了185例PV患者的临床表现，平均发病年龄为52.7岁，其中包括牙龈渗血、鼻出血等在内的各种出血症状发生病例达24.3%，较为危重的出血表现，如脑出血、上消化道出血发生率分别为1.1%和2.7%。申家辉等[3]总结的42例PV患者中位年龄为51岁，出血发生率11.9%，主要为牙龈渗血和鼻出血。赵艳辉等[4]报道的30例PV患者平均年龄54岁，鼻出血、牙龈出血发生5例（16.7%），便血、呕血2例（6.7%）。辛春红等[5]报道的一组71例真性红细胞增多症患者，平均发病年龄57.8岁，10例患者（14.08%）出现出血症状，其中龈血、鼻衄7例，玻璃体出血2例，消化道出血1例。辛沈等[6]报道的一组老年PV患者18例，平均年龄66.4岁，大多数有出血倾向，其中牙龈出血11例，鼻衄2例，外伤后出血不止2例。台北Chou YS等[7]的报道进一步支持年龄与PV患者之间发生出血的相关性，101名PV患者中，年龄大于60岁和WBC>16×109/L的PV患者更容易出现出血症状，其中多变量分析结果提示，WBC>16×109/L是出现出血症状的独立危险因素。综合以上的报道可见，PV患者的各种出血表现发生率达11.9%～24.3%，并不罕见，尤其是老年人更是多见，但脑出血或消化道出血这些危重表现却不常见，约为1或2.7%～6.7%。另外其他由个案报道的PV患者少见出血有眼底出血、腹膜后血肿、胰岛素笔注射诱发的腹直肌鞘血肿、肾上腺出血等。

PV患者脑出血尽管少见，但也不乏报道。侯澍等[8]总结43例PV并发脑血管病患者中，2例（5%）以脑出血为起病表现。杨艳敏等[9]报道的62例PV并发脑血管病患者中有2例脑出血（3%）。杨延芳等[10]报道的27例患者中2例脑出血（7.4%），1例蛛网膜下腔出血（3.7%）。张剑平[11]报道的45例患者中脑出血达7例，占15.5%。所以在诊断PV合并脑血管病时出血性表现也应当引起重视。

2.3 PV合并出血的可能机制

（1）血管压力加大。由于PV患者的HCT增加，血液粘滞度加大，往往出现高血压，容易产生血管瘤，导致血管破裂出血。该例患者未发现血压增高，可能不是消化道出血的主要原因。（2）血小板数量和功能异常。PV和原发性血小板增多症（ET）同为克隆性骨髓增殖性疾病，可引起血小板数量增加，该例患者诊断时存在血小板数量增加现象，达到652×109/L。临床研究表明存在血小板显著增多（血小板计数>1000×109/L）是使用阿司匹林发生出血表现的主要危险因素，此时要避免使用阿司匹林治疗[12]。该例患者虽然使用阿司匹林治疗过程中血小板计数一直>1000×109/L，但有增高趋势，可能是引起消化出血加重的原因。另外，Cesar JM等[13]报道，ET患者的血小板聚集功能异常，主要是肾上腺素诱导的血小板聚集功能异常，该例患者病程中虽然未检测血小板聚集功能，但从便潜血阳性至明显便血时血小板数量逐步增加，最高达到889×109/L，推测血小板功能低下是造成患者出血的原因之一。（3）凝血功能异常。有报道表明获得性血管性血友病（AvWS）是出现血小板增多时出血的原因之一[14]，该患者多次检查凝血功能指标APTT延长，不排除有血管性血友病因子（vWF）水平低下的可能，但缺乏检测vWF水平和FⅧ水平，尚不能明确是否发生该凝血因子异常。另外有骨髓增殖性疾病患者发生获得性FⅧ抑制物的报道[15]，该例患者虽未做FⅧ抑制物筛选试验，但出血病程短暂，未有出血迁延现象，该凝血功能异常的可能性很小。（4）药物的使用。该例患者入院后使用小剂量阿司匹林抗血小板聚集、预防血栓治疗，并且积极放血治疗和羟基脲抑制骨髓增生，减少红细胞数量，有报道表明[16]，放血和羟基脲联合治疗明显抑制PV患者血液抗纤溶活性以及血栓形成倾向，我们在此基础上联合使用小剂量阿司匹林可能是患者消化道出血加重的重要原因。endprint

2.4 PV患者的治疗策略

PV患者诊断10年后转化白血病和纤维化的可能性小于3%和10%，而并发血栓的危险大于20%，因此近来的报道建议[17]，PV患者的治疗策略仍应在评价并发血栓危险度的基础上进行治疗选择。年龄大于60岁或曾有血栓病史是PV并发血栓的高危因素，低危患者主要使用低剂量阿司匹林和放血治疗，高危患者应当加用羟基脲治疗，白消安或α干扰素仅在羟基脲治疗无效时考虑使用，并且建议血小板数量明显增加者使用阿司匹林应先做AvWS的筛查。该例患者为低危PV，治疗方案较为强烈，与消化道出血增加有关，不过在停用相关药物对症处理后，出血停止，未留有后遗症。

PV患者的治疗目标应当定为HCT<45%，Marchioli等[18]报道，治疗后HCT达到小于45%目标的PV患者心血管相关死亡和主要血栓发生率明显低于HCT在45%～50%之间者。该患者至出院时已能达到HCT治疗目标，但在此后的随访过程中，仍有轻度增加，提示仍有联合放血治疗、羟基脲甚至干扰素维持治疗的必要。

为达到PV患者治疗的目标，除以上报道建议的常用治疗外，甲磺酸伊马替尼也是近十多年来的关注点，该药为Abl1、ARG、PDGFR和KIT这些酪氨酸激酶抑制剂，近来有报道伊马替尼对24例PV患者的二期临床治疗效果[19]，剂量400mg每日服用平均疗程5.1个月，4例患者（17%）有反应，1例为完全血液学反应，3例为部分血液学反应，治疗过程耐受良好，提示伊马替尼对PV有一定的治疗潜力。

总之，通过对本例真性红细胞增多症患者的病例分析回顾，使我们对这一较罕见疾病有了新的认识，对指导日后治疗本病患者有一定借鉴意义。

[参考文献]

[1] 张之南，郝玉书，赵永强.血液病学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2011：933-938.

[2] 白洁，邵宗鸿，井丽萍，等.185例真性红细胞增多症的临床分析[J].中华血液学杂志，2002，23（11）：578-580.

[3] 申家辉，李素芳.真性红细胞增多症42例临床及实验室分析[J].中国现代药物应用，2008，2（5）：76.

[4] 赵艳辉，田秋月.真性红细胞增多症治疗30例疗效观察[J].中国误诊学杂志，2004，4（5）：734-735.

[5] 辛春红，徐俊卿，隋晶蕊，等.71例真性红细胞增多症分析[J].中国实验血液学杂志，2012，20（3）：667-670.

[6] 辛沈，边瓯，贺顺川，等.老年真性红细胞增多症18例临床分析[J].沈阳部队医药，2005，17（6）：465-465.

[7] Chou，Yi Sheng.Leukocytosis in polycythemia vera and splenomegaly in essential thrombocythemia are independent risk factors for hemorrhage[J].European Journal of Haematology，2013，90（3）：228-236.

[8] 侯澍，吴江.真性红细胞增多症并发脑血管病43例临床分析[J].吉林大学学报（医学版），2004，30（3）：482.

[9] 杨艳敏，田力，何平.62例真性红细胞增多症并发脑血管病的临床分析[J].中国老年学杂志，2006，26（6）：830.

[10] 杨延芳，任立军，刘颖，等.真性红细胞增多症并发脑卒中27例临床分析[J].临床神经病学杂志，2008（5）：377-379.

[11] 张剑平.45例真性红细胞增多症伴发脑血管疾病的临床回顾分析[J].中国血液流变学杂志，2007，16（4）：571-572.

[12] Alvarez-Larrán，Alberto.Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia[J].Blood，2010，116（8）：1205-1210.

[13] Cesar，Jesús M.Platelet dysfunction in primary thrombocythemia using the platelet function analyzer，PFA-100[J].American Journal of Clinical Pathology，2005，123（5）：772-777.

[14] Tefferi，Ayalew.Polycythemia vera and essential thrombocythemia： 2013 update on diagnosis，risk‐stratification，and management[J].American Journal of Hematology，2013，88（6）：507-516.

[15] Vener，Claudia.An acquired factorⅧ inhibitor in a myeloproliferative neoplasm presenting with severe retroperitoneal hemorrhage[J].Leukemia & Lymphoma，2012，53（11）：2296-2298.

[16] Sonmez，Mehmet.Treatment related changes in antifibrinolytic activity in patients with polycythemia vera[J].Hematology，2010，15（6）：391-396.

[17] Tefferi，Ayalew.Polycythemia vera and essential thrombocythemia：2012 update on diagnosis，risk stratification，and management[J].American Journal of Hematology，2012，87（3）：284-293.

[18] Marchioli，Roberto.Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera[J].New England Journal of Medicine，2013，368（1）：22-33.

[19] Nussenzveig，Roberto H.Imatinib mesylate therapy for polycythemia vera：final result of a phaseⅡ study initiated in 2001[J].International Journal of Hematology，2009，90（1）：58-63.

（收稿日期：2014-09-16）endprint